Nomenclatura
Fórmula molecular: C29H41NO4,HCl =504,1
Farmacia
107,8 µg de hidrocloruro de buprenorfina equivalen aproximadamente a 100 µg de buprenorfina.
Polvo cristalino blanco o casi blanco. Bastante soluble en agua; soluble en alcohol; prácticamente insoluble en ciclohexano; fácilmente soluble en metanol. Proteger de la luz.
El pH de una solución acuosa al 1% oscila entre 4,0 y 6,0. Conservar en envases herméticos. Proteger de la luz.
Dependencia y retirada del fármaco
Igual que Analgésicos opiáceos.
Al parecer, la buprenorfina tiene menos capacidad para producir dependencia que los agonistas puros como la morfina. Sin embargo, ha sido objeto de abuso. Se afirma que la retirada brusca de la buprenorfina sólo produce un leve síndrome de abstinencia.
Efectos adversos y tratamiento
Igual que Analgésicos opiáceos en general.
El tratamiento de los efectos adversos es similar al que se aplica con otros analgésicos opiáceos. Los efectos de la buprenorfina revierten sólo de forma parcial con la naloxona, pero el uso de ésta aún se recomienda.
Los efectos adversos descritos tras la administración de una inyección de buprenorfina a 8.187 pacientes consistieron en náuseas (8,8%), vómitos (7,4%), somnolencia (4,3%), sueño (1,9%), vértigos (1,2%), sudoración (0,98%), cefalea (0,55%), confusión (0,53%), mareos (0,38%), visión borrosa (0,28%), euforia (0,27%), sequedad de boca (0,11%), depresión (0,09%) y alucinaciones (0,09%). Algunos estudios señalan que las náuseas, los vómitos y el vértigo son más problemáticos con la buprenorfina que con la morfina.
Se ensayó la buprenorfina por vía sublingual en 141 enfermos de cáncer; 50 de ellos abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos, especialmente vértigo, náuseas, vómitos y somnolencia; no hubo casos de estreñimiento. Una mujer presentó una úlcera dolorosa en la parte superior de la lengua después de haber depositado los comprimidos sublinguales de buprenorfina sobre la lengua en lugar de bajo la misma.
Dos pacientes sufrieron un shock 2 h después de recibir 300 µg de buprenorfina epidural; el tratamiento con naloxona no tuvo éxito, pero los síntomas desaparecieron de forma espontánea al cabo de 2 o 3 h.
Efectos sobre el aparato respiratorio
Se han realizado varios estudios sobre la incidencia de depresión respiratoria relacionada con la buprenorfina. Debería estar sujeta a un efecto techo en que la depresión respiratoria no necesariamente aumenta de forma proporcional a la dosis. Sin embargo, dosis elevadas, de 30 a 40 µg/kg, administradas por vía intravenosa como analgésico único en anestesia equilibrada se han relacionado con depresión respiratoria pronunciada y grave.
La depresión respiratoria puede tener un inicio tardío y ser más prolongada que la producida por la morfina, y revierte sólo parcialmente con naloxona, posiblemente porque la buprenorfina está firmemente unida a los receptores opiáceos. Un estudio sobre buprenorfina sublingual para el alivio del dolor postoperatorio se abandonó cuando 3 de los primeros 16 pacientes mostraron señales de depresión respiratoria de inicio tardío después de la segunda dosis de buprenorfina; la depresión respiratoria no respondió a la naloxona. La revocación con éxito se ha demostrado en individuos sanos con depresión respiratoria inducida por buprenorfina que recibían grandes dosis de naloxona, de 5 a 10 mg, pero no con 1 mg; la reversión fue gradual al inicio y disminuyó la duración de la depresión respiratoria, habitualmente prolongada. El efecto analgésico y depresor sobre la respiración de la buprenorfina disminuyó con la administración concomitante de naloxona.
Efectos sobre la función mental
Los efectos psicomiméticos han sido relativamente poco frecuentes con buprenorfina. Se presentaron alucinaciones sólo en 7 de 8.147 pacientes (0,09%) a los que se inyectó buprenorfina. Se han descrito alucinaciones tras la administración sublingual o epidural.
Precauciones
En general, igual que Analgésicos opiáceos.
La buprenorfina tiene una acción antagonista opiácea que desencadena síntomas de abstinencia si se administra a pacientes físicamente dependientes de opiáceos.
La depresión respiratoria, en caso de producirse, es de inicio relativamente lento y de duración prolongada; puede ser parcialmente revertida por la naloxona.
Existe el riesgo de que, con los opiáceos de actividad agonista y antagonista como la buprenorfina, sus efectos antagonistas perjudiquen el tratamiento con analgésicos más efectivos. Esto ocurrió al parecer en 2 enfermos de cáncer a los que se administró buprenorfina por vía sublingual que más tarde fue sustituida por morfina. Las dosis convencionales de morfina fueron insuficientes y uno de ellos falleció al aumentársele la dosis.
Abuso
Un hombre de 22 años experimentó dolores torácicos en dos ocasiones después de inhalar comprimidos triturados de buprenorfina. Un ECG realizado después del segundo episodio indicó que el paciente había sufrido un infarto de miocardio.
Embarazo y recién nacido
Un niño nacido de una madre que había recibido tratamiento con 4 mg de buprenorfina diarios por su adicción a la diacetilmorfina sufrió un leve síndrome de abstinencia 2 días después del nacimiento. El recién nacido se recuperó rápidamente sin necesidad de tratamiento. No se produjo ningún otro síndrome de abstinencia cuando se interrumpió bruscamente la lactancia materna a las 8 semanas.
Lactancia materna
Algunos expertos consideran que la cantidad de buprenorfina que difunde a la leche materna es probablemente demasiado pequeña para perjudicar a un lactante alimentado con leche materna. A partir de un estudio llevado a cabo con una madre que amamantaba a su hijo y que había recibido 4 mg diarios de buprenorfina, se estimó que a la edad de 4 semanas, la cantidad total ingerida por el lactante durante un período de 24 h fue de 3,28 µg de buprenorfina y 0,33 µg de norbuprenorfina.
Interacciones
La buprenorfina se metaboliza por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Por tanto, el uso concomitante con otros fármacos que inducen o inhiben esta isoenzima puede provocar cambios en las concentraciones plasmáticas de buprenorfina y posiblemente efectos adversos.
Farmacocinética
Tras la inyección intramuscular, la buprenorfina alcanza rápidamente la concentración plasmática máxima. La absorción también se produce a través de la mucosa bucal tras la administración sublingual, y la concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 90 min. La buprenorfina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas. La semivida de eliminación plasmática oscila entre 1,2 y 7,2 h; no existe correlación entre las concentraciones plasmáticas y la actividad analgésica. Una parte se metaboliza en el hígado a N-desalquilbuprenorfina (norbuprenorfina) y a metabolitos conjugados, pero la buprenorfina se excreta predominantemente inalterada por las heces; hay indicios de recirculación enterohepática. La semivida de eliminación terminal es de 20 a 25 h. Los metabolitos se excretan por la orina, pero con muy poca cantidad de fármaco inalterado. La buprenorfina sufre un considerable metabolismo de primer paso después de la administración oral. Pequeñas cantidades de buprenorfina se difunden a la leche materna.
Administración
Vía bucal
La absorción de la buprenorfina por vía sublingual es relativamente lenta. En un estudio de 10 h de duración, la concentración plasmática máxima obtenida después de la administración de 400 a 800 µg por vía sublingual se alcanzó aproximadamente a los 200 min (intervalo, 90-360 min) y aún se detectó buprenorfina en plasma al final del estudio. La disponibilidad sistémica fue aproximadamente del 55% (intervalo, 16-94%) y la absorción fue más o menos completa 5 h después de la administración de una dosis. Sin embargo, los autores de un estudio posterior consideraron que este resultado correspondió a una sobreestimación, posiblemente debida a errores metodológicos. El último estudio indicó que la biodisponibilidad de buprenorfina sublingual fue aproximadamente del 30% y que los tiempos de mantenimiento sublingual entre 3 y 5 min son bioequivalentes. Otro estudio mostró que la biodisponibilidad de la buprenorfina sublingual fue un 50% menor en un comprimido que en una formulación líquida.
Disfunción renal
El aclaramiento de la buprenorfina parece ocurrir principalmente por extracción y metabolismo hepático, y no debería esperarse que se relacionara con la función renal, puesto que son sus metabolitos los que se excretan por la orina. Un estudio reveló que la cinética de la buprenorfina es similar tanto en pacientes sanos anestesiados como en aquellos con insuficiencia renal, con una semivida de eliminación media de 398 y 239 min, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos norbuprenorfina y buprenorfina-3-glucurónido aumentaron 4 y 15 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal, pero la actividad farmacológica no es significativa ya que la norbuprenorfina tiene una escasa actividad analgésica comparada con la buprenorfina, mientras que la buprenorfina-3-glucurónido no tiene ninguna.
Niños
La semivida de eliminación terminal de la buprenorfina fue aproximadamente de sólo 1 h en niños de entre 4 y 7 años a los que se administró 3 µg/kg por vía intravenosa como premedicación, pero no pudo estimarse de forma fiable debido al rápido descenso de la concentración plasmática de la buprenorfina. Los valores de aclaramiento, sin embargo, fueron más elevados que en los adultos; el volumen de distribución en el estado estacionario fue similar. Los recién nacidos prematuros (con edad gestacional entre 27 y 32 semanas) a los que se administró una dosis similar seguida de una infusión de 0,72 µg/kg/h presentaron una tasa de aclaramiento considerablemente menor y una semivida de eliminación media de 20 h. Aunque esta pauta de dosificación pareció segura, se consideró que la sedación era insuficiente en 4 de los 12 recién nacidos estudiados. Este hecho sugirió que la buprenorfina administrada por infusión puede no producir sedación suficiente ni analgesia en recién nacidos prematuros, por lo que no se recomienda su uso en ellos.
Indicaciones y administración
La buprenorfina es un analgésico opiáceo clasificado como agonista y antagonista opiáceo. Se utiliza para el alivio del dolor de moderado a intenso y como complemento a la anestesia. La buprenorfina también se utilizó en el tratamiento de la dependencia a opiáceos.
La buprenorfina tiene un inicio de acción relativamente lento, pero la duración es prolongada. Después de la inyección por vía intramuscular, la analgesia se percibe al cabo de 30 min y dura hasta 6 h. Con la administración sublingual se obtiene una respuesta más prolongada y más lenta.
La buprenorfina se utiliza en forma de hidrocloruro, pero las dosis se expresan en términos de cantidad equivalente de la base.
La dosis en inyección intramuscular o intravenosa lenta para el alivio del dolor de moderado a intenso es de 300 a 600 µg repetidas cada 6 u 8 h, según se requiera. En niños de más de 6 meses podrían administrarse de 3 a 6 µg/kg por inyección cada 6 u 8 h; en casos rebeldes pueden administrarse hasta 9 µg/kg si fuera necesario.
Por vía sublingual, las dosis de 200 a 400 µg se administran cada 6 a 8 h. Las dosis sublinguales sugeridas para niños de más de 6 meses son de: 16 a 25 kg, 100 µg; de 25 a 37,5 kg, de 100 a 200 µg, y de 37,5 a 50 kg, de 200 a 300 µg.
Cuando se utilizan en anestesia equilibrada se administran 300 µg por vía intramuscular o 400 µg por vía sublingual como premedicación; como suplemento analgésico perioperatorio se administran por vía intravenosa de 300 a 450 µg.
En el tratamiento de la dependencia a opiáceos, la buprenorfina se administra a una dosis inicial de 0,8 a 4 mg por vía sublingual una vez al día. La dosis puede incrementarse si es necesario, pero la dosis de mantenimiento no debería superar los 32 mg diarios. Una vez estabilizado el paciente, la dosis debería reducirse de forma gradual hasta una dosis de mantenimiento menor; el tratamiento podría finalmente retirarse si se considera apropiado. Para adictos que no están bajo síndrome de abstinencia de los opiáceos antes de empezar el tratamiento con buprenorfina, no debería administrarse la primera dosis de buprenorfina hasta la aparición de los primeros signos de ansiedad o hasta al menos 4 h después del uso del último opiáceo. En aquellos que todavía reciben la sustitución con metadona, la dosis de ésta debería reducirse hasta un máximo de 30 mg diarios antes de empezar el tratamiento con buprenorfina.
Acción
La buprenorfina se describe generalmente como un agonista-antagonista mixto que actúa principalmente como un agonista parcial sobre los receptores µ opiáceos, con alguna actividad antagonista en los receptores γ. También se ha demostrado la unión a los receptores opiáceos µ, δ y γ; una alta afinidad por los receptores µ y δ y menor afinidad por el receptor γ. La buprenorfina, como el fentanilo, tiene una gran solubilidad en lípidos, pero una menor actividad intrínseca que el fentanilo. Las diferencias entre la buprenorfina y los agonistas opiáceos µ puros como el fentanilo, que incluyen un inicio de acción relativamente lento, una duración de acción prolongada, la resistencia al antagonismo por naloxona y ausencia de correlación entre las concentraciones plasmáticas y los efectos analgésicos, se han explicado por diferencias en la forma de unión de la buprenorfina a los receptores opiáceos. En un estudio in vitro, la buprenorfina mostró tasas lentas de asociación y disociación de los receptores opiáceos en comparación con el fentanilo.
Anestesia
La buprenorfina también se utiliza como medicación preanestésica y como complemento a la anestesia. Se ha empleado después de la anestesia con fentanilo; en un estudio,1 la buprenorfina antagonizó la depresión de la frecuencia respiratoria después de la administración de fentanilo de forma tan efectiva como la naloxona.
Dependencia de opiáceos
La buprenorfina se utiliza en el tratamiento de la dependencia a opiáceos. Sus propiedades agonistas-antagonistas le otorgan una menor capacidad de producir dependencia y un menor riesgo de depresión respiratoria en caso de sobredosis que los agonistas puros como la metadona. Sin embargo, no se ha establecido aún su papel en la práctica clínica como alternativa a la metadona y el abuso del preparado, como con otras terapias sustitutorias, podría constituir un problema. La buprenorfina podría precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes toxicómanos que requieren elevadas dosis de opiáceos debido a sus propiedades antagonistas parciales; la dosis diaria de opiáceos debería reducirse gradualmente en estos pacientes antes de empezar el tratamiento con buprenorfina.
En algunos países se dispone de buprenorfina en combinación con naloxona para el tratamiento de la dependencia a opiáceos.
Dolor
Dolor agudo
La buprenorfina puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o sublingual para el tratamiento del dolor postoperatorio, aunque se prefiere la vía intravenosa para el alivio del dolor agudo. La vía epidural también se ha utilizado. La analgesia con buprenorfina por vía intravenosa e intramuscular controlada por el paciente también ha sido eficaz, aunque su larga semivida restringe su uso.
La buprenorfina no tuvo efectos adversos sobre el sistema cardiovascular cuando se administró por vía intravenosa después de una intervención a corazón abierto, lo que sugiere que es un analgésico apropiado para pacientes con circulación inestable. La analgesia epidural con buprenorfina también se ha utilizado después de la cirugía cardíaca. La buprenorfina se considera asimismo apropiada para el alivio del dolor en el infarto de miocardio.
