El paracetamol, el AAS y otros AINE son los analgésicos de primera elección para tratar el dolor leve o moderado; también se utilizan en dolores moderados o intensos para aumentar el efecto de los opiáceos. Son apropiados en casos de dolor agudo o crónico. El AAS y el paracetamol son de potencia similar en la mayor parte de los diversos tipos de dolor, pero el paracetamol sólo tiene un débil efecto antiinflamatorio. Los AINE son particularmente eficaces en el dolor óseo de origen tumoral y en el dolor causado por inflamación. La dependencia y la tolerancia no son un problema con los analgésicos no opiáceos, pero si se va incrementando la dosis su eficacia alcanza un límite. El efecto analgésico de la mayoría de los AINE es superior que el del AAS y el paracetamol en dosis únicas, pero no se ha comprobado si esto es cierto cuando se emplean repetidamente en el dolor crónico. El AAS y otros AINE inhiben la agregación plaquetaria sanguínea, afectan de forma adversa el tubo digestivo y pueden producir reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el asma. El paracetamol no tiene los efectos adversos hematológicos y gastrointestinales del AAS, pero en altas dosis es un potente hepatotóxico, algunas veces mortal.

Para el tratamiento de dolor sensible a opiáceos moderado o intenso, la codeína es la elección tradicional; como alternativas se incluyen el dextropropoxifeno y la dihidrocodeína. Ambos se administran a menudo junto con analgésicos no opiáceos. Las combinaciones de codeína con paracetamol logran un pequeño pero significativo aumento de la analgesia si se comparan con el paracetamol solo, y podrían ser apropiadas para aliviar el dolor ocasional, pero la incidencia de efectos adversos aumenta con el uso repetido. Las combinaciones de dextropropoxifeno con paracetamol no son más eficaces que el paracetamol solo para el dolor agudo; la eficacia en el dolor crónico no está clara y los efectos adversos pueden llegar a ser molestos.

Los opiáceos más potentes, como la morfina, se utilizan principalmente en el tratamiento de dolor agudo intenso de origen no tumoral y en el dolor oncológico. Se discute la conveniencia de su empleo en el dolor crónico no tumoral a causa del riesgo de dependencia psicológica y depresión respiratoria. De todas formas, en la práctica raramente se plantean estos problemas y el riesgo mencionado no debería privar a los pacientes de un tratamiento analgésico eficaz.

La morfina es el opiáceo de elección en el dolor intenso. Presenta buena absorción cuando se administra por vía oral y tiene una vida media corta, por lo que la administración de un preparado por vía oral de liberación inmediata resulta una manera flexible de valorar la dosis. Una vez se ha logrado el alivio del dolor inicial, lo más conveniente es administrar cada 12 h comprimidos de morfina de liberación modificada, lo cual constituye la medida más adecuada para mantener la analgesia en el dolor intenso crónico. Se pueden emplear otras vías, como la inyección intramuscular o intravenosa para el tratamiento urgente del dolor, o la infusión intermitente para la analgesia controlada por el paciente. También debería recurrirse a las vías alternativas cuando haya problemas con la administración por vía oral como en pacientes con vómitos persistentes o riesgo de vómitos, o con disfagia, malabsorción, retraso en el vaciado gástrico u obstrucción intestinal.

Ocasionalmente, otros opiáceos pueden ser eficaces como alternativa a la morfina. La metadona, el levorfanol o la oxicodona desarrollan una acción más duradera que la morfina, pero debería tenerse en cuenta que la metadona y el levorfanol, por tener una semivida más prolongada, pueden acumularse y, por tanto, no deberían usarse durante períodos prolongados a causa de la depresión progresiva del SNC. La petidina, el alfentanilo y el fentanilo presentan un rápido inicio de acción mientras que la dextromoramida se administra si se necesita una acción corta. La diacetilmorfina es preferible a la morfina cuando se administra por vía parenteral, porque es más soluble y puede administrarse en menor volumen.

Los efectos adversos de los opiáceos incluyen sedación, náuseas, vómitos, estreñimiento, y otros de mayor gravedad, como depresión respiratoria. Generalmente se desarrolla tolerancia a todos estos efectos, excepto al estreñimiento, que se puede evitar con el uso regular de laxantes.

Ciertos grupos de fármacos tienen una función significativa en el control del dolor solos o bien como analgésicos coadyuvantes.

Las dosis subantidepresivas de los antidepresivos tricíclicos (normalmente amitriptilina) se consideran útiles en el dolor crónico refractario, que incluye el dolor neuropático de las quemaduras, el dolor disestético, como la neuralgia postherpética y la neuropatía diabética; también responde bien el dolor fulgurante. Se han empleado junto con analgésicos convencionales, especialmente en el tratamiento del dolor oncológico de etiología mixta. Hay pocos indicios de su utilidad en el dolor agudo, aunque en ocasiones se ha mostrado eficaz en el dolor osteomuscular. La amitriptilina también es útil en cefaleas de tipo tensional y en la profilaxis de la migraña. Resulta menos claro el papel de otros antidepresivos en el tratamiento del dolor neuropático.

Los antiepilépticos (a menudo la carbamazepina y, más recientemente, la gabapentina) son eficaces para aliviar el dolor neuropático, especialmente cuando éste es del tipo punzante (lacerante), como en la neuralgia del trigémino; también hay estudios sobre su eficacia en el tratamiento de la neuropatía diabética y en la profilaxis de la migraña.

Las benzodiazepinas y otros relajantes musculares como el baclofeno o el dantroleno son eficaces para aliviar el dolor de los espasmos musculares en afecciones agudas o crónicas.

Los fármacos moduladores de la mineralización ósea, como la calcitonina y los bifosfonatos son útiles en el dolor causado por metástasis óseas pero su inicio de acción es lento y son de segunda elección después de los AINE. Los bifosfonatos pueden provocar un incremento inicial pasajero en el dolor óseo.

La cafeína se ha utilizado con objeto de aumentar los efectos de los analgésicos opiáceos y no opiáceos, pero su eficacia no está probada. También se duda si la cafeína incrementa los efectos de la ergotamina en el tratamiento de la migraña, incluso puede empeorar sus efectos adversos sobre el tubo digestivo y a dosis altas puede causar cefaleas.

Los corticosteroides producen un alivio, a menudo sustancial, del dolor neuropático. También pueden aliviar las cefaleas causadas por un incremento de presión intracraneal y el dolor refractario producido por metástasis óseas, y con las ventajas adicionales de aumentar el apetito y el bienestar.

Algunos anestésicos inhalatorios se utilizan en dosis subanestésicas como analgésicos inhalatorios para el dolor agudo. En concreto, el óxido nitroso se administra junto con oxígeno para aliviar el dolor en obstetricia y durante las intervenciones dentales y de otros procesos, y en tratamientos de urgencias. El isoflurano, el enflurano y, en algunos países, el metoxiflurano o tricloroetileno se han utilizado de forma parecida.

Otros fármacos. Una vez descubierto que la inyección epidural o intratecal de opiáceos puede producir una anestesia eficaz, muchos otros fármacos han sido ensayados por estas vías, tanto solos como asociados con opiáceos o con anestésicos locales; pero su papel, si lo tienen, en el tratamiento del dolor aún está por determinar. Parece ser que algunos de estos fármacos, como la clonidina y la ketamina, también poseen propiedades analgésicas cuando se administran por otras vías. Algunos antiarrítmicos pueden ser eficaces en el dolor neuropático crónico, pero deben usarse con extrema precaución. El uso de antipsicóticos, como las fenotiazinas, como analgésicos coadyuvantes es controvertido; la levomepromazina (metotrimeprazina) se utiliza algunas veces como coadyuvante en cuidados paliativos.