Ácido valproico y sus derivados (Valproato sódico y divalproex sódico)

Anticonvulsivante

Acción

Farmacología

Se cree que funciona al incrementar los niveles cerebrales de GABA.

Farmacocinética/Farmacodinamia

Absorción

El ácido valproíco es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal. El tiempo para alcanzar la máxima concentración sérica es de 4 a 17 horas.

Distribución

El volumen de distribución del ácido valproico total o libre es de 11 y 92 L por 1.73m²respectivamente. Está ligado a proteínas en un 80% a 90% (dependiente de la concentración).

Metabolismo

Se metaboliza principalmente en hígado.

Excreción

De 30% a 50% se excreta en orina como glucorónico conjugado. La vida media terminal es de 9 a 16 horas.

Poblaciones especiales

• Deterioro de la función renal. La unión a proteínas en los pacientes con falla renal es sustancialmente reducida.
• Deterioro de la función hepática. La depuración puede disminuir y puede incrementarse la fracción no ligada.
• Ancianos. Se reduce el aclaramiento intrínseco en un 39%; la fracción libre se incrementa en un 44%.

Indicaciones

• Monoterapia y terapia combinada al tratar a pacientes con convulsiones parciales complejas aisladas o asociadas con otro tipo de convulsiones.
• Solo y en terapia combinada al tratar crisis de ausencia simples y complejas y en conjunto en pacientes que sufren varios tipos de convulsions incluyendo crisis de ausencia.
• Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
• Tratamiento de episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas,
• Profilaxis de la cefalea migrañosa

Contraindicaciones

• Enfermedad o disfunción hepática.
• Problemas conocidos del ciclo de la urea.
• Hipersensibilidad al medicamento.

Administración y dosis

Los niveles séricos terapéuticos para la mayoría de los pacientes con convulsiones varían de 50 a 100mcg/mL; sin embargo, no se ha establecido una buena correlación entre la dosificación diaria, niveles séricos y efectos terapéuticos.

Convulsiones parciales complejas

• Adultos y niños mayores de 10 años.Monoterapia. Iniciar con 10-15mg/kg diarios VO o IV e incrementar 5-10mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima, la cual ocurre generalmente debajo de 60mg/kg/día.
• Conversión a monoterapia. Iniciar con 10-15mg/kg diarios VO o IV e incrementar 5-10mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima, la cual ocurre generalmente debajo de 60mg/kg/día. La dosificación del medicamento antiepiléptico concomitante puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. La reducción puede iniciarse al comienzo de la terapia o retrasarse 1 o 2 semanas si existe preocupación de que la reducción pueda resultar en convulsiones. Si la dosis total excede los 250mg, administre en dosis divididas.
• Terapia conjunta. Ácido valproico puede añadirse al régimen del paciente a dosis de 10-15mg/kg diarios. La dosis puede incrementarse 5-10mh/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima, la cual ocurre generalmente debajo de 60mg/kg/día. Si la dosis total excede los 250mg, administre en dosis divididas.

Manía

Incremente la dosis tan rápido como sea posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado (máximo 60mg/kg/día).

• Adultos. Tabletas de divalproex sódico de liberación prolongada 750mg diarios en dosis divididas. 25mg/kg/día VO una vez al día.

Migraña

• Adultos y niños mayores de 16 años. Iniciar con divalproex sódico de liberación prolongada 250mg dos veces al día (máxico 1000mg diarios).
• Adultos. Inicie con 500mg diarios de divalproex sódico de liberación prolongada por una semana, luego incremente a 1000mg diarios.

Crisis de ausencia simples y complejas

• Iniciar con 15mg/kg diarios, incremente a intervalos de 1 semana 5-10mg/kg diarios hasta que las crisis sean controladas o impidan el incremento los efectos adversos (máximo 60mg/kg diarios). Si la dosis total excede los 250mg, administre en dosis divididas.

Almacenamiento/Estabilidad

• Cápsulas. Almacene a 15º-25ºC.
• Solución oral, tabletas de liberación retrasada. Almacene debajo de 30ºC.
• Tabletas de liberación prolongada, inyecciones. Almacene a 15º-30ºC.
• Soluciones parenterales. Pueden ser almacenadas por al menos 24 horas a 15º-30ºC cuando se encuentran en bolsas de polivinilo.

Interacciones

• Alcohol, depresores del sistema nervioso central. Aumenta la depresión del sistema nervioso central
• Amitriptilina/Nortriptilina, barbitúricos, diazepam, etosuximida, hidantoínas, fenobarbital, primidona, zidovudina. Los niveles plasmáticos de estos medicamentos puede incrementarse.
• Carbamacepina. Los niveles plasmáticos de carbamacepina pueden disminuir mientras los niveles de carbamacepia-10,11-epóxido pueden incrementarse; disminuyen los niveles de ácido valproico.
• Carbón activado, colestiramina, meropenem, rifampicina. Pueden disminuir los niveles de ácido valproíco.
• Clorpromazina, cimetidina, eritromicina, felbamato, fluoxetina, salicilatos. pueden incrementar los niveles de ácido valproíco.
• Clonacepam. Puede inducir estado de ausencia en pacientes con historia de crisis de ausencia.
• Lamotrigina. Disminuye los niveles de ácido valproico; incrementa los niveles de lamotrigina.
• Loracepam. Puede incrementar los niveles plasmáticos de loracepam.
• Olanzapina. Puede incrementarse el riesgo de reacciones adversas hepáticas; los niveles de olanzapina pueden disminuir.
• Topiramato. La coadministración con ácido valproico ha sido asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía. Los niveles plasmáticos de ambos medicamentos pueden disminuir.
• Warfarina. La warfarina puede ser desplazada de su sitio de unión a proteínas, incrementando el efecto anticoagulante.

Interferencia en pruebas de laboratorio

• El ácido valproico puede dar resultados falsos positivos en las pruebas de orina de cetonas.
• Pruebas de función tiroidea alteradas.

Reacciones adversas

Cardiovasculares: arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicarda, vasodilatación.

Sistema nervioso central: tremor, cefalea, somnolencia, astenia, mareo, insomnio, nerviosismo, ataxia, amnesia, pensamientos anormales, labilidad emocional, depresión, sueños anormales, marcha anormal, agitación, ansiedad, reacciones catatónicas, confusión, disartria, alucinaciones, trastornos del habla, discinesia tardía, vértigo.

Dermatológicas: alopecia, rash, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, rash maculopapular, petequias, prurito, seborrea, eritema multiforme, fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica.

Ojos, oídos, nariz, garganta: diplopia, ambliopía, visión borrosa, faringitis, nistagmo, tinitus, visión anormal, conjuntivitis, sordera, ojos secos, dolor ótico, epistáxis, dolor de ojo, otitis media, fotofobia, perversión del gusto, pérdida del sentido del oído.

Gastrointestinal: nausea, vomito, dolor abdominal, diarrea, anorexia, dispepsia, constipación, boca seca, eructos, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, glositis, hematemesis, apetito incrementado, pancreatitis, absceso periodontal, estomatitis, desórdenes dentales, pancreatitis aguda.

Genitourinario: amenorrea, cistitis, dismenorrea, disuria, metrorragia, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, hemorragia vaginal, vaginitis.

Hematológicas: trombocitopenia, equímosis, anemia, tiempo de sangrado incrementado, leucopenia, hemorragia, hipofibrinogenemia, macrocitosis, pancitopenia, linfocitosis relativa.

Hepatológicas: hepatotoxicidad.

Metabólicas: ganancia de peso, edema periférico, pérdida de peso, edema, hipoproteinemia, hiperamonemia, hiperglicemia, hipernatremia, SIADH, síndrome de Fanconi.

Respiratorias: síndrome catarral, bronquitis, disnea, rinitis, hipo, tos, neumonía, sinusitis.

Musculares: dolor de espalda, dolor de cuello, rigidez de cuello, artralgia, calambres, mialgia, miastenia, artrosis.

Otras: infección, dolor, lesión accidental, fiebre, dolor torácico, escalofríos, edema facial, infección fúngica, malestar, infección viral, anafilaxis, lupus eritematoso, coma.

Precauciones

Embarazo: Categoría D.

Lactancia: se excreta en la leche materna

Niños: utilice con extrema precaución en niños menores de dos años de edad por incrementarse el riesgo de hepatotoxicidad. La seguridad y eficacia del divalproex sódico para la profilaxis de migraña no está establecida en pacientes menores de 16 años de edad. La seguridad y eficacia de divalproex sódico para la profilaxis de migrañas en niños, convulsiones parciales complejas, crisis de ausencia simples y complejas y convulsiones múltiples que incluyen crisis de ausencia no ha sido establecida en niños menores de 10 años de edad. La seguridad y eficacia de las inyecciones de ácido valproico no ha sido establecida en niños menores de 2 años de edad.

Ancianos: reduzca la dosis inicial y base la dosis terapéutica en la respuesta clínica.

Heridas en la cabeza: debido a que el ácido valproico IV ha sido asociado con una incidencia más alta de muerte que la fenitoína IV, no lo utilice en la prevención de convulsiones postraumáticas en pacientes con heridas en la cabeza.

Discontinuación: la discontinuación abrupta puede precipitar status epilepticus con hipoxia severa en pacientes que reciben ácido valproico para prevenir convulsiones.

Suicidio: las ideas suicidas pueden ser una manifestaciones de ciertos trastornos psiquiátricos y pueden persistir hasta que ocurra una remisión significativa de los síntomas.

Pacientes de alto riesgo:

Sobredosis: signos y síntomas

Asterixis, muerte, coma profundo, bloqueo cardíaco, somnolencia, alucinaciones visuales.

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