Dependencia y retirada del fármaco
La administración repetida de opiáceos se asocia con la aparición de dependencia psicológica y física. Aunque esto apenas constituye un problema para el uso terapéutico legítimo, la dependencia puede aparecer rápidamente cuando se abusa con regularidad de los opiáceos en busca de sus efectos euforizantes. La dependencia de fármacos como los opiáceos se caracteriza por una imperiosa necesidad de seguir consumiendo el fármaco (u otro con propiedades similares), debido al requerimiento físico de éste para evitar los síntomas de abstinencia, y debido también a una tendencia a aumentar las dosis por la aparición de tolerancia.
La retirada brusca de los opiáceos en personas que dependen físicamente de ellos da lugar a un síndrome de abstinencia, cuya gravedad depende del individuo, del fármaco utilizado, del número y frecuencia de las dosis y de la duración del consumo. También pueden producirse síntomas de abstinencia en individuos dependientes de opiáceos tras la administración de un antagonista de éstos, como la naloxona, o de un fármaco mixto, agonista y antagonista, como la pentazocina. Puede aparecer un síndrome de abstinencia neonatal en hijos de madres dependientes de los opiáceos; estos niños pueden sufrir síntomas de abstinencia al nacer.
Los analgésicos opiáceos pueden clasificarse de acuerdo con los receptores sobre los que actúan, y los síndromes de abstinencia son característicos de cada tipo de receptor. Cabe esperar la aparición de tolerancia cruzada y dependencia cruzada entre los opiáceos que actúan en los mismos receptores. La dependencia que provocan la morfina y los agonistas µ de acción similar, origina síntomas de abstinencia más graves que los que ocasionan los agonistas de los receptores ?. El inicio y la duración de los síntomas de abstinencia varían también dependiendo de la acción del fármaco. En el caso de la morfina y la diamorfina, los síntomas de abstinencia suelen iniciarse al cabo de unas pocas horas, alcanzan su máximo entre 36 y 72 h y luego desaparecen gradualmente; se desarrollan de forma más lenta con la metadona. Los síntomas de abstinencia consisten en bostezos, midriasis, lagrimeo, rinorrea, estornudos, temblores musculares, debilidad, sudoración, ansiedad, irritabilidad, trastornos del sueño o insomnio, inquietud, anorexia, náuseas, vómitos, pérdida de peso, diarrea, deshidratación, leucocitosis, dolores óseos, calambres abdominales y musculares, cutis anserina, trastornos vasomotores y aumento de las frecuencias cardíaca y respiratoria, de la presión arterial y de la temperatura. Es posible que algunos parámetros fisiológicos no se normalicen hasta varios meses después de la aparición del síndrome de abstinencia aguda.
Los síntomas de abstinencia pueden eliminarse con una dosis adecuada del opiáceo original o de otro afín. La tolerancia disminuye rápidamente después de la abstinencia, por lo que una dosis previamente tolerada puede ser mortal.
Diagnóstico
Para diagnosticar la dependencia se han utilizado la naloxona y otros antagonistas de los opiáceos.
Tratamiento de la dependencia de los opiáceos
El tratamiento de la dependencia de los opiáceos ha sido objeto de diversas revisiones y debates.
La retirada planificada (desintoxicación) puede realizarse lenta o rápidamente. El método habitual en muchos países consiste en reemplazar la droga que origina dependencia por metadona, administrada en forma de preparado líquido oral, y luego retirarla gradualmente si es posible. La metadona es adecuada para contrarrestar la abstinencia debido a que puede proporcionarse por vía oral y a que su semivida prolongada permite administrarla una vez al día. La diamorfina oral se ha utilizado de modo similar a la metadona; en algunos centros se han empleado cigarrillos con diamorfina. También se han usado con éxito comprimidos de dihidrocodeína y buprenorfina sublingual como alternativas a la metadona en el tratamiento de la dependencia de los opiáceos. El levacetilmetadol, derivado de la metadona, se ha empleado más recientemente, pero sus efectos arritmógenos han obligado a suspender su uso o a restringirlo considerablemente.
Puede aparecer dependencia de los opiáceos por causas yatrogénicas en pacientes que reciben agonistas µ, como la morfina, el fentanilo o la petidina para el tratamiento del dolor agudo, o en las unidades de cuidados intensivos, a partir de los 5 a 10 días de tratamiento. La metadona se ha utilizado con éxito para afrontar la abstinencia de los opiáceos en los adultos ingresados en unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, algunos facultativos evitan el uso de la metadona para tratar la abstinencia en niños, ya que, socialmente, se tiende a asociar este fármaco con el tratamiento del síndrome de abstinencia en los drogadictos. En los pacientes con dependencia física, pero no adictos, es preferible recurrir a una retirada gradual utilizando el mismo opiáceo que se empleó terapéuticamente, aunque en algunos casos puede ser necesario cambiar a un opiáceo diferente cuando éste presente ventajas en cuanto a la facilidad de administración, a la duración de los efectos y a la posibilidad de disminuir gradualmente la dosis; prácticamente puede utilizarse cualquier opiáceo con este fin.
Otros fármacos que se utilizan en el tratamiento del síndrome de abstinencia de los opiáceos son los agonistas de los receptores α2-adrenérgicos, como la clonidina, y los antagonistas de los opiáceos, como la naltrexona y la naloxona. La clonidina puede ser útil para suprimir los síntomas de abstinencia de los opiáceos, como la ansiedad, el insomnio y los dolores musculares. Parece ser más eficaz cuando se utiliza durante la retirada gradual de la metadona, aunque la hipotensión puede limitar su utilidad en algunos pacientes. Un análogo de la clonidina, la lofexidina, puede producir resultados similares a los obtenidos con aquélla, y parece ser menos sedante e hipotensora.
La naltrexona y la naloxona bloquean los efectos euforizantes de los opiáceos, aunque su uso como monoterapia de desintoxicación está limitado porque con ellas no se eliminan los acusados síntomas de la abstinencia de los opiáceos. La naltrexona puede utilizarse con clonidina, y algunos autores afirman que puede lograrse la retirada en unos pocos días mediante tratamiento combinado. La naloxona y la naltrexona se emplean, además, en la desintoxicación rápida o ultrarrápida de los opiáceos, una técnica relativamente nueva que se aplica mientras el paciente se halla profundamente sedado o bajo los efectos de la anestesia general y, por tanto, es incapaz de percibir cualquier síntoma desagradable de abstinencia. Sin embargo, aunque la desintoxicación puede lograrse en 24 h y su porcentaje inicial de éxitos es muy elevado, la técnica no carece de riesgos y precisa de un tratamiento de mantenimiento.
Se ha comprobado que la labor simultánea de impartir consejos y ofrecer otros servicios psicosociales es importante para que el tratamiento de la abstinencia sea exitoso. La desintoxicación no garantiza por sí sola la abstinencia a largo plazo.
También pueden utilizarse otros fármacos complementarios en el tratamiento de los síntomas de abstinencia. El difenoxilato con atropina o la loperamida pueden emplearse para controlar la diarrea. La prometazina se ha usado por su acción antiemética y sedante. Los ß-bloqueantes, como el propranolol, pueden utilizarse en los pacientes con intensos síntomas somáticos de ansiedad. Las benzodiazepinas o el clometiazol pueden administrarse para aliviar la ansiedad y el insomnio, pero sólo en tandas breves para minimizar el riesgo de dependencia y abuso.
El tratamiento de mantenimiento a largo plazo (tratamiento de estabilización) con un opiáceo se utiliza a veces, junto con psicoterapia de apoyo, para que el paciente sea capaz de lograr una cierta estabilidad social. La metadona es el fármaco que se utiliza más a menudo con este fin; el empleo de diamorfina, aunque es posible, es motivo de controversia, y sólo se recomienda en algunos centros. También se ha documentado el empleo de metadona con fines de mantenimiento. La naltrexona puede ser eficaz para mantener la abstinencia en los adictos a los opiáceos tras la desintoxicación, especialmente en la rápida o ultrarrápida. Se considera que la naltrexona sería de especial utilidad para los adictos muy motivados, con buen apoyo sociológico y psicológico, para disuadir del uso impulsivo de los opiáceos.
Se han debatido los problemas asociados con el tratamiento de las pacientes embarazadas con dependencia de opiáceos. El objetivo inicial debería consistir en estabilizar a la paciente con metadona, dado que la abstinencia aguda puede provocar la muerte fetal. Es preferible efectuar una lenta retirada del fármaco durante el segundo trimestre. Se ha sugerido que si las pacientes se presentan durante el tercer trimestre y no es posible desintoxicarlas, el tratamiento de mantenimiento con diamorfina sería preferible a la metadona, ya que podría provocar menos síntomas de abstinencia graves en el recién nacido.
Síndrome de abstinencia neonatal
Los hijos de madres dependientes de opiáceos pueden sufrir abstinencia, con signos de hiperirritabilidad del SNC, disfunción gastrointestinal, disnea, bostezos, estornudos, cutis marmorata y fiebre. El inicio de los síntomas depende, en parte, de la droga utilizada, y varía desde poco tiempo después del parto hasta las 2 semanas de vida, aunque la mayoría de los síntomas aparecen en el plazo de 72 h. Algunos síntomas pueden persistir durante 3 meses o más.
La American Academy of Pediatrics ha recomendado que el tratamiento del recién nacido con abstinencia sea fundamentalmente de apoyo y considera que muchos niños con signos de abstinencia pueden tratarse de este modo. Asimismo, aconsejó la adopción de sistemas de puntuación de la abstinencia, aunque no han sido al parecer validados. Los fármacos que se han utilizado para la abstinencia de los opiáceos son: elixir paregórico (un preparado de la USP que contiene opio), tintura diluida de opio, morfina, metadona, diazepam, clorpromazina, fenobarbital y clonidina. La naloxona no debe administrarse sistemáticamente a los hijos de madres dependientes de los opiáceos, debido al riesgo de convulsiones por el cese brusco de éstos. El Committee no estableció recomendaciones absolutas, pero consideró que, cuando sea adecuado, deben utilizarse tratamientos medicamentosos específicos para los síntomas de abstinencia. La tintura de opio fue el fármaco de elección para la abstinencia de los opiáceos. Otros prefieren el tratamiento con solución oral de morfina.
La conducta que debe seguirse varía ampliamente en la práctica, pues las pruebas sobre la eficacia de determinados fármacos en el tratamiento del síndrome de abstinencia neonatal son escasas y difíciles de comparar. Se ha sugerido que el diazepam puede ser menos útil que el fenobarbital o el elixir paregórico, aunque se ha cuestionado el empleo de este último (que contiene alcanfor y alcohol). En el RU también se ha utilizado ampliamente la clorpromazina.
Efectos adversos
A las dosis normales, los efectos adversos más frecuentes de los analgésicos opiáceos consisten en náuseas, estreñimiento, somnolencia y confusión; con el uso a largo plazo suele aparecer tolerancia (excepto al estreñimiento). La micción puede ser difícil y es posible que se produzcan espasmos ureterales o biliares; también se produce un efecto antidiurético. Asimismo, se observa la aparición de sequedad bucal, mareos, sudoración, enrojecimiento facial, cefalea, vértigo, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, hipotermia, agitación, cambios de humor, disminución de la libido o de la potencia sexual, alucinaciones y miosis. Estos efectos tienden a producirse con mayor frecuencia en los pacientes ambulatorios que en los encamados o en los que no sufren dolores intensos. En algunos pacientes se produce un aumento de la presión intracraneal. Se ha descrito la aparición de rigidez muscular después del empleo de dosis elevadas. La actividad euforizante de los opiáceos ha favorecido su abuso.
Las dosis más elevadas de opiáceos provocan depresión respiratoria e hipotensión, con insuficiencia circulatoria y coma profundo. Pueden producirse convulsiones, especialmente en lactantes y niños. En las sobredosis se ha descrito la aparición de rabdomiólisis, que progresa hacia la insuficiencia renal. Puede sobrevenir la muerte por insuficiencia respiratoria. Las dosis tóxicas de los diversos opiáceos varían considerablemente en los distintos individuos; los usuarios habituales pueden tolerar grandes dosis. La tríada de coma, pupilas puntiformes y depresión respiratoria se considera indicativa de sobredosis de opiáceos; la hipoxia provoca la midriasis. El edema pulmonar después de la sobredosis es una causa habitual de fallecimiento entre los adictos a los opiáceos.
La morfina y algunos otros opiáceos tienen un efecto liberador de histamina dependiente de la dosis que puede ser parcialmente responsable de reacciones como urticaria y prurito, así como hipotensión y enrojecimiento. Se ha descrito la aparición de dermatitis de contacto, dolor e irritación en el lugar de la inyección. Rara vez se observan reacciones anafilácticas tras la inyección intravenosa.
Los efectos adversos asociados con los diversos analgésicos opiáceos pueden ser producto, en cierto modo, de su actividad sobre cada tipo de receptor opiáceo, o bien pueden producirse por un efecto tóxico directo. Algunos efectos adversos de los agonistas opiáceos puros, como el efecto depresor respiratorio de la morfina, están relacionados con la dosis, mientras que los agonistas-antagonistas, como la buprenorfina, el butorfanol y la nalbufina, presentan un «efecto techo» al aumentar las dosis.
El tipo y la intensidad de los efectos adversos experimentados en la práctica pueden depender de si existe o no un dolor sensible a los opiáceos, de si el analgésico opiáceo se administra para tratar un dolor crónico intenso o un dolor agudo, y de la vía de administración. Al analizar el uso de los opiáceos en el dolor crónico, McQuay señaló que, a pesar de que podía esperarse lo contrario, la depresión respiratoria y la propensión a la dependencia no suelen constituir un problema cuando se emplean dosis apropiadas para tratar un dolor que responde a los opiáceos. De hecho, la presencia de esta clase de dolores parece proteger frente al efecto depresor respiratorio que, en cambio, puede ocurrir si se elimina la causa de dicho dolor (p. ej., por cirugía) sin una reducción suficiente de la dosis de opiáceos. Twycross y Lack han realizado un estudio acerca de los efectos adversos de los analgésicos opiáceos cuando se utilizan en el cáncer avanzado. Estos autores consideraron que el estreñimiento es el efecto secundario más molesto y afirmaron que la depresión respiratoria importante rara vez se observaba con la pauta que sugerían, dado que el dolor antagoniza los efectos depresores centrales de la morfina.
En el contexto del dolor postoperatorio agudo, la depresión respiratoria inducida por los opiáceos puede convertirse en un inconveniente, aunque es improbable que el uso postoperatorio durante un período breve cause dependencia. Se albergaba la esperanza de que la administración de los opiáceos por vía intrarraquídea diera lugar a menos efectos adversos, especialmente depresión respiratoria. En el alivio del dolor postoperatorio con opiáceos intrarraquídeos, se afirma que la incidencia de efectos adversos es baja cuando se monitoriza adecuadamente a los pacientes. Pese a que algunos autores han señalado que es frecuente la aparición de prurito, náuseas, vómitos y retención urinaria, con posibilidad de depresión respiratoria reviste más importancia el hecho de que la aparición de depresión respiratoria pueda retrasarse considerablemente. Estos efectos fueron más frecuentes con la morfina, pero todos los analgésicos opiáceos pueden producir depresión respiratoria cuando se administran por vía intrarraquídea. La depresión respiratoria tardía se ha atribuido a la escasa liposolubilidad de la morfina, pero se observa también con otros opiáceos. Algunos autores han considerado que, en contra de lo previsto, la depresión respiratoria potencialmente mortal era tan poco frecuente por vía intrarraquídea como la depresión respiratoria postoperatoria por vía convencional. Las discrepancias con respecto a la frecuencia de la depresión respiratoria, que se asocia incluso con los métodos convencionales de administración de los analgésicos opiáceos, podrían deberse a los métodos empleados para medir los efectos respiratorios. Se ha descrito que la incidencia de depresión ventilatoria es más elevada con la administración intratecal de morfina que con la administración epidural.
Efectos sobre el sistema endocrino
Los péptidos opiáceos endógenos pueden desempeñar un papel regulador de la función endocrina. Al igual que la endorfina y las encefalinas, se ha observado que la morfina estimula la liberación de prolactina y que los análogos sintéticos de la morfina poseen propiedades similares. Además, los opiáceos como la morfina forman parte de un gran grupo de fármacos que causan hiperglucemia.
Efectos sobre las vías biliares y el hígado
Los opiáceos pueden causar espasmo del esfínter de Oddi, que puede asociarse con un aumento de las concentraciones séricas de amilasa y ácido butírico deshidrogenasa. Las concentraciones séricas de aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) pueden elevarse por la acción de los opiáceos e inducir un aumento de las concentraciones séricas de lactato-deshidrogenasa de origen hepático, por incremento de la presión intrabiliar.
Tratamiento de los efectos adversos
Durante el plazo aproximado de 1 h puede administrarse carbón vegetal activado por vía oral a los pacientes que conservan la conciencia si han ingerido una sobredosis importante; debe valorarse su uso en todos los pacientes si se ha ingerido una cantidad considerable de un preparado de liberación prolongada. Se ha empleado el lavado gástrico en estos casos. Asimismo, puede administrarse un laxante para ayudar al peristaltismo.
Posiblemente se necesite un tratamiento intensivo de apoyo para combatir la insuficiencia respiratoria y el shock. Se utiliza además el antagonista específico naloxona para contrarrestar la depresión respiratoria grave y el coma producidos por dosis excesivas de analgésicos opiáceos. Dado que la duración de los efectos de la naloxona es más breve que la de muchos opiáceos, debe mantenerse en estrecha observación a los pacientes que hayan respondido, ya que pueden aparecer signos de recaída, y administrar sucesivas inyecciones de acuerdo con el estado respiratorio y la profundidad del coma. Por otra parte, cuando se sepa o se sospeche que los síntomas son producidos por un opiáceo de acción prolongada, puede utilizarse una perfusión intravenosa continua de naloxona, ajustando las dosis según la respuesta.
El uso de antagonistas de los opiáceos como la naloxona en personas con dependencia física de los opiáceos puede provocar síntomas de abstinencia.
Precauciones
Los analgésicos opiáceos están generalmente contraindicados en la depresión respiratoria y en los procesos obstructivos de las vías respiratorias, aunque se utilizan opiáceos como la morfina en algunas clases de disnea. También están contraindicados, o deben utilizarse con gran precaución, en el alcoholismo agudo, los trastornos convulsivos, los traumatismos craneales y los procesos que cursan con aumento de la presión intracraneal. No deben administrarse a pacientes en coma.
Los analgésicos opiáceos deben administrarse con precaución o a dosis reducidas en pacientes con hipotiroidismo, insuficiencia corticosuprarrenal, asma, insuficiencia renal o hepática, hiperplasia de próstata, hipotensión, shock, trastornos intestinales de tipo inflamatorio u obstructivo y miastenia grave. Las dosis deben reducirse en pacientes ancianos o débiles.
Los analgésicos opiáceos deben administrarse con sumo cuidado a los lactantes, especialmente a los recién nacidos. Su empleo durante el parto puede causar depresión respiratoria en el recién nacido. Los niños nacidos de madres con dependencia de los opiáceos pueden presentar síntomas de abstinencia.
La interrupción del tratamiento con analgésicos opiáceos debe realizarse de forma gradual en los pacientes que puedan haber desarrollado dependencia física, para evitar la aparición de síntomas de abstinencia. Los analgésicos opiáceos con una cierta actividad antagonista, como la buprenorfina, el butorfanol, la nalbufina o la pentazocina, pueden desencadenar síntomas de abstinencia en los pacientes con dependencia física que hayan utilizado recientemente agonistas puros como la morfina.
La somnolencia puede influir en la capacidad de realizar tareas delicadas; los individuos que la manifiesten no deben conducir ni manejar maquinaria.
Alteraciones hepáticas
Aunque algunos pacientes con disfunción hepática son particularmente sensibles a los opiáceos, muchos de ellos los toleran sin problemas.
Asma
Los opiáceos están habitualmente contraindicados en el asma. Sin embargo, se ha sugerido que son inocuos si el proceso está controlado, aunque debe evitarse su uso durante las exacerbaciones agudas.
Feocromocitoma
La morfina y otros opiáceos pueden inducir la liberación endógena de histamina y, por tanto, estimular la liberación de catecolaminas. Se ha descrito que la diamorfina y la petidina causan hipertensión cuando se administran a pacientes con feocromocitoma; en tales pacientes debe evitarse la administración de opiáceos que liberen histamina. El alfentanilo, al igual que el fentanilo, no libera histamina y puede ser el opiáceo de elección en la pauta anestésica de los pacientes con feocromocitoma.
Niños
Ciertos datos sugieren que los niños menores de 6 meses son más sensibles a los opiáceos; en particular, los recién nacidos pueden ser más sensibles que los adultos a la depresión respiratoria provocada por la morfina. Las diferencias farmacocinéticas pueden contribuir a esta mayor sensibilidad. Sin embargo, puede tratarse a los recién nacidos con opiáceos como la morfina si reciben asistencia respiratoria.
Los lactantes mayores y los niños pueden recibir tratamiento eficaz con morfina u otros analgésicos opiáceos. A partir de los 5 o 6 meses de edad, el metabolismo de la morfina se produce de un modo similar al del adulto.
Trastornos de las vías biliares
En los pacientes con trastornos biliares suele recomendarse evitar el empleo de opiáceos como la morfina, o bien su administración junto con un antiespasmódico. La morfina puede originar un aumento de la presión intrabiliar a consecuencia de sus efectos sobre el esfínter de Oddi, y cabe esperar, por tanto, que aumente el dolor, en vez de aliviarlo, en los pacientes con cólico biliar u otros trastornos biliares. Además, han aparecido dolores de tipo biliar al administrar morfina a los pacientes después de la colecistectomía.
En un estudio realizado en individuos sanos, la morfina causó un retraso en el vaciado de la vesícula biliar más acusado que con el empleo de petidina, pentazocina o butorfanol; ello se consideró como la confirmación de que debería evitarse el empleo de morfina en los trastornos biliares. Otros autores observaron que el fentanilo y el sufentanilo no contraen el colédoco como la morfina y, por tanto, pueden ser adecuados para el tratamiento del dolor postoperatorio en los pacientes en quienes deba evitarse el espasmo del colédoco. La fenazocina tiene menos tendencia a aumentar la presión biliar, en comparación con otros opiáceos.
Interacciones
Dadas las graves reacciones, a veces mortales, que se han producido tras la administración de petidina a pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (incluida la moclobemida), está contraindicado el empleo de petidina y fármacos afines en los pacientes que reciben IMAO o durante los 14 días siguientes a la suspensión de este tratamiento; hay que evitar también el uso de otros analgésicos opiáceos o administrarlos con gran precaución. También se han descrito reacciones con riesgo de muerte al administrar selegilina (un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa tipo B) junto con petidina. Los efectos depresores de los analgésicos opiáceos aumentan con la acción de otros depresores del SNC, como el alcohol, los anestésicos, los ansiolíticos, los hipnóticos, los antidepresivos tricíclicos y los antipsicóticos. La ciclizina puede contrarrestar los beneficios hemodinámicos de los opiáceos. La cimetidina inhibe el metabolismo de algunos opiáceos, especialmente de la petidina.
Las acciones de los opiáceos pueden, a su vez, afectar a las actividades de otros compuestos. Así, sus efectos gastrointestinales pueden retrasar la absorción, como ocurre con la mexiletina, o contrarrestarla, como en el caso de la cisaprida, la metoclopramida o la domperidona. Se ha descrito que los premedicamentos opiáceos, como papaveretum, reducen las concentraciones séricas de ciprofloxacina cuando se administran de forma conjunta.
Antihistamínicos H2
Los antihistamínicos H2 pueden reforzar los efectos de algunos analgésicos opiáceos. Se ha descrito que la cimetidina modifica el aclaramiento y el volumen de distribución de la petidina, lo que no ocurre con la ranitidina. Se considera menos probable que la morfina interactúe con la cimetidina que con la petidina, a causa de sus diferencias metabólicas. Sin embargo, aunque en un estudio la cimetidina no alteró la disposición de la morfina en individuos sanos, se han publicado informes aislados sobre posibles interacciones entre la morfina y los antihistamínicos H2; se ha asociado la aparición de apnea, confusión y sacudidas musculares al empleo conjunto de cimetidina y morfina, mientras que el uso concomitante de ranitidina y morfina puede producir confusión como efecto secundario. Se ha publicado también el caso de un paciente que recibía analgesia regular con metadona oral y morfina subcutánea, que perdió la capacidad de responder a los estímulos 6 días después de iniciar un tratamiento con cimetidina como prevención de la úlcera péptica, lo que obligó a efectuar un tratamiento con naloxona.
Antivíricos
Las interacciones entre los analgésicos opiáceos y el ritonavir, otros inhibidores de proteasas-VIH o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa son complejas. Los resultados del limitado número de estudios in vivo no siempre han dado lugar a predicciones acerca de la naturaleza de las potenciales interacciones.
Se han descrito disminuciones importantes en el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática frente al tiempo, así como en las cifras de concentración plasmática, de la metadona y de la petidina cuando se administran con ritonavir. Sin embargo, en el caso de la petidina, las concentraciones plasmáticas del metabolito tóxico norpetidina están muy aumentadas; por este motivo, los fabricantes de ritonavir aconsejan evitar su uso combinado. Los pacientes que requieren metadona pueden precisar un aumento de las dosis de este fármaco si se administra con ritonavir; el nelfinavir reduce de un modo similar las concentraciones plasmáticas de metadona, pero esto no ocurre al parecer con indinavir y saquinavir. La nevirapina puede reducir, asimismo, las concentraciones de metadona y provocar síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes. Se ha observado una interacción similar al administrar efavirenz con metadona. Es previsible que el ritonavir disminuya las concentraciones plasmáticas de morfina.
En cambio, se ha descrito un aumento en el AUC y en la semivida de eliminación del fentanilo en los individuos que lo toman junto con ritonavir. El laboratorio que comercializa el ritonavir también considera posible que aumenten las concentraciones plasmáticas de dextropropoxifeno y tramadol, con mayores probabilidades de toxicidad por los opiáceos, si se administra cualquiera de ambos fármacos durante el tratamiento con ritonavir.
Indicaciones y administración
Los analgésicos opiáceos poseen algunas de las propiedades de los Opiáceos, péptidospéptidos opiáceos endógenos, que se hallan ampliamente distribuidos en el SNC y también se encuentran en otras partes del organismo. Funcionan, al parecer, como neurotransmisores, moduladores de la neurotransmisión o neurohormonas. Su presencia en el hipotálamo sugiere que desempeñan un papel en la regulación de la función endocrina. Se ha observado que los opiáceos estimulan la liberación de algunas hormonas hipofisarias, como la prolactina y la hormona del crecimiento, e inhiben la liberación de otras, como la corticotropina.
Entre los péptidos endógenos se encuentran las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas; sus precursores polipeptídicos pueden ser también precursores de péptidos no opiáceos. La proencefalina es precursora de Met-encefalinaMet- y Leu-encefalina; la propiomelanocortina es precursora de endorfina ß, lipotrofina ß, hormona estimulante de los melanocitos y corticotropina, y la prodinorfina es precursora de dinorfinas y neoendorfinas.
Desde el punto de vista farmacológico, los analgésicos opiáceos son muy similares; las diferencias cuantitativas y cualitativas pueden depender de su interacción con los receptores opioides. Existen varios tipos de receptores opioides que se hallan distribuidos según diferentes patrones en el sistema nervioso central y periférico. Los tres tipos principales en el SNC fueron designados originalmente como µ (my), κ (kappa) y δ (delta), aunque recientemente se ha modificado su denominación, que ha pasado a ser OP3, OP2 y OP1, respectivamente. Las actividades atribuidas a la estimulación de estos receptores son las siguientes:
- µ: analgesia (principalmente en zonas supramedulares), depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad gastrointestinal y euforia; se han descrito los subtipos µ1 (analgesia supramedular) y µ2 (depresión respiratoria y actividad gastrointestinal).
- κ: analgesia (principalmente medular); miosis y depresión respiratoria menos intensas, disforia y efectos psicomiméticos.
- δ: probablemente analgesia, aunque menos segura en el ser humano; selectivos para las encefalinas.
Otros receptores son σ (sigma) y ε (épsilon). En opinión de algunos autores, los efectos psicoticomiméticos de los agonistas-antagonistas, como la pentazocina, que se contrarrestan débilmente por la acción de la naloxona, estarían mediados por los receptores σ.
Los opiáceos actúan sobre uno o más de estos receptores como agonistas totales o parciales, o bien como antagonistas. Se considera que la morfina y los opiáceos agonistas similares (a veces denominados agonistas µ), actúan principalmente sobre los receptores µ, y quizá sobre los receptores κ y δ. Los opiáceos agonistas-antagonistas como la pentazocina actúan al parecer como agonistas κ y antagonistas µ, mientras que la buprenorfina es un agonista parcial en los receptores µ, con cierta actividad antagonista sobre los receptores κ. El antagonista opiáceo naloxona actúa en los receptores µ, κ y δ.
Además de en sus distintas afinidades por determinados receptores, los opiáceos difieren en su capacidad para activar el receptor al que se han unido. El antagonista total morfina produce una activación máxima en los receptores µ y sus efectos aumentan con la dosis, mientras que los agonistas parciales y los agonistas-antagonistas pueden presentar un efecto techo, puesto que por encima de un nivel determinado sus efectos no se incrementan proporcionalmente con la dosis.
Otras diferencias entre los analgésicos opiáceos pueden estar relacionadas con su liposolubilidad y su farmacocinética; la rapidez de comienzo y la duración de su acción pueden influir en la elección del analgésico.
Los analgésicos opiáceos se dividieron tradicionalmente en opiáceos débiles y fuertes; sin embargo, esta clasificación se ha sustituido en gran parte por la utilizada en la escala de la OMS de grados de analgesia. En este sistema, los opiáceos se dividen entre los que se utilizan para el dolor ligero o moderado y los que se emplean para el dolor moderado o intenso. Ejemplos de opiáceos del primer grupo son la codeína, el dextropropoxifeno y la dihidrocodeína; estos opiáceos se caracterizan por la existencia de un «efecto techo» y se usan a menudo junto con analgésicos no opiáceos. El principal opiáceo para el tratamiento del dolor moderado o grave es la morfina. Otros fármacos de este grupo son la diamorfina, el fentanilo, la metadona y la petidina.
Además de utilizarse para aliviar el dolor, los opiáceos se emplean en anestesia como premedicación, inducción o mantenimiento. En la anestesia equilibrada se usan junto con un anestésico y un bloqueante neuromuscular. Cuando se utilizan con un compuesto como el droperidol, pueden producir una ligera sedación con analgesia, denominada neuroleptoanalgesia.
Algunos opiáceos se emplean para conseguir analgesia, sedación y supresión de la respiración en el tratamiento de los pacientes sometidos a ventilación mecánica en las unidades de cuidados intensivos.
La codeína se usa para suprimir la tos; para la tos intratable en la enfermedad terminal puede utilizarse la morfina.
Los opiáceos pueden aliviar algunos tipos de disnea; la morfina y la diamorfina son probablemente los que se utilizan a este respecto con mayor frecuencia en el RU, aunque también se han empleado la dihidrocodeína y la hidrocodona.
La metadona y la buprenorfina se emplean en el tratamiento de la dependencia de los opiáceos.
Anestesia
Los analgésicos opiáceos se han administrado por vía intravenosa como suplementos durante la anestesia general con fármacos por inhalación o por vía intravenosa. También se han utilizado ampliamente como premedicación para reducir la angustia previa a la intervención quirúrgica, para la inducción anestésica suave, para reducir los requerimientos globales de anestésicos y para el alivio del dolor postoperatorio. Este empleo de los opiáceos es raro en la actualidad y queda limitado a los pacientes que ya sufren dolores o a aquellos que los sufrirán antes de la inducción anestésica. Se han perfundido por vía intravenosa dosis muy elevadas de morfina para producir anestesia en la cirugía cardíaca, pero en la actualidad se emplean generalmente fármacos de acción más breve, como fentanilo y opiáceos similares; algunos facultativos pueden preferir el uso de opiáceos agonistas-antagonistas. Es posible que la sedación y la depresión respiratoria sean prolongadas y requieran ventilación asistida; estos efectos pueden anularse mediante la administración de antagonistas de los opiáceos como la naloxona. Para más información sobre los diversos fármacos que se utilizan con el fin de alcanzar y mantener una situación adecuada para la cirugía, incluido el uso de los opiáceos en la inducción y mantenimiento de la anestesia, véase . Los analgésicos opiáceos —generalmente el fentanilo— se han empleado junto con un neuroléptico para inducir la neuroleptoanalgesia, un estado en el que el paciente se halla en calma e indiferente a su entorno, pero responde a las órdenes.
Escalofríos postoperatorios
La petidina parece ser eficaz en el tratamiento de los escalofríos postoperatorios, pero no todos los opiáceos lo son necesariamente.
Diarrea
La terapia de rehidratación oral, que es el tratamiento de elección en la diarrea aguda, evita la deshidratación, pero no acorta necesariamente la duración de la diarrea. Por este motivo, se ha recurrido a los preparados que contienen morfina u otros opiáceos, dada su acción antimotilidad, como complementarios en el tratamiento de la diarrea aguda. Sin embargo, en opinión de la OMS, este tratamiento medicamentoso antidiarreico tiene un valor limitado, puede retrasar la expulsión de los gérmenes causales y no debe emplearse nunca en niños. Además, los opiáceos no deben utilizarse en aquellas circunstancias en que deba evitarse la inhibición del peristaltismo, o bien cuando aparezca distensión abdominal o en procesos diarreicos como la colitis ulcerosa grave o la colitis asociada con el uso de antibióticos.
Disnea
La disnea (una sensación subjetiva de respiración incómoda, dificultosa o trabajosa) se asocia con procesos que interfieren en la oxigenación de la sangre. El mejor alivio de la disnea consiste en combatir el trastorno que la produce. Sin embargo, muchos pacientes pueden permanecer sintomáticos.
El oxígeno puede reducir la disnea en algunos pacientes, incluso aunque no esté relacionada con la hipoxia. También puede ser eficaz una corriente de aire dirigida hacia la cara mediante un ventilador. A pesar de los riesgos inherentes a la administración de benzodiazepinas en pacientes con algún tipo de depresión respiratoria o insuficiencia pulmonar, estos fármacos pueden ser útiles en pacientes con cáncer avanzado que presentan una respiración rápida y superficial, especialmente cuando se acompaña de ansiedad. El diazepam, el lorazepam y el midazolam son benzodiazepinas que se han ensayado en estos pacientes. En algunas ocasiones se emplea la levomepromazina como alternativa.
Los opiáceos pueden aliviar algunos tipos de disnea, especialmente la producida por insuficiencia ventricular izquierda aguda, edema pulmonar o procesos torácicos malignos. Hay que averiguar la causa de la disnea, pues generalmente no deben usarse opiáceos, o hacerlo sólo con suma precaución, en pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, cuya disnea puede aliviarse por otros medios. En el RU, la morfina y la diamorfina son probablemente los opiáceos que se utilizan más a menudo para aliviar la disnea, pero también se han empleado a este respecto la dihidrocodeína, la hidrocodona y la oximorfona.
Las nebulizaciones de morfina, hidromorfona o fentanilo se han usado también para el tratamiento de la disnea, y se han descrito casos aislados de su acción beneficiosa, especialmente en cuidados paliativos, pero los datos obtenidos en estudios controlados no apoyan este uso.
En los pacientes con cáncer avanzado y disnea intratable que no responde a las medidas anteriores, la clorpromazina puede ser útil para aliviar la dificultad respiratoria y sedar a los pacientes agonizantes que sufren disnea intratable; el midazolam puede utilizarse como alternativa en estos casos, y también se ha empleado la prometazina. Dosis elevadas de un corticosteroide, como la dexametasona, pueden ayudar al alivio de la disnea en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias debida a un tumor, al reducir el edema peritumoral.
Dolor
Los analgésicos opiáceos se emplean para el alivio del dolor agudo y crónico. No todos los tipos de dolor responden a este tratamiento; el dolor neuropático, por ejemplo, no se alivia con opiáceos.
Han despertado también interés los efectos analgésicos locales de los opiáceos.
Cefalea
Los analgésicos opiáceos como la codeína se incluyen a veces en los preparados analgésicos compuestos por vía oral que se utilizan en el tratamiento inicial de la migraña o de la cefalea tensional; sin embargo, es preferible evitar su uso, especialmente en los pacientes que sufren ataques frecuentes.
Sedación
Además de su acción analgésica, los opiáceos se han empleado en diversas intervenciones por sus propiedades sedantes.
Síndrome de las piernas inquietas
Algunos opiáceos pueden ser beneficiosos en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas, aunque los datos disponibles a este respecto son escasos.
Tétanos
Los analgésicos opiáceos pueden utilizarse para obtener analgesia y sedación adicional en pacientes sometidos a tratamiento a causa del tétanos. También se ha administrado morfina para controlar la hiperactividad simpática en tales pacientes.
Tos
Los opiáceos se utilizan para suprimir la tos. La folcodina y el dextrometorfano, que carecen de toda acción analgésica intrínseca, son los opiáceos más utilizados con este fin. De los analgésicos opiáceos, la codeína es el que se emplea más profusamente para suprimir la tos. Sin embargo, estos opiáceos raras veces tienen la suficiente potencia como para ser eficaces en la tos intensa. La morfina y la diamorfina se utilizan para aliviar la tos intratable en los procesos terminales; en la actualidad se prefiere la primera. La metadona también se ha empleado con este fin, pero debe evitarse porque su acción es muy duradera y tiende a acumularse. Los antitusígenos que contienen codeína u opiáceos similares no se recomiendan para su uso en niños y deben evitarse en menores de 1 año.