Nomenclatura
Fórmula química: O-Acetylsalicylic acid; 2-Acetoxybenzoic acid; Ácido 2-acetoxibenzoico
Fórmula molecular: C9H8O4 =180,2
NOTA: El uso del término Aspirina no está generalizado; en ciertos países corresponde a una marca registrada.
Farmacia
Polvo cristalino blanco o cristales incoloros. Poco soluble en agua; fácilmente soluble en alcohol; soluble en éter. Conservar en envases herméticos.
Cristales blancos, en general tubulares o circulares, o polvo blanco cristalino; inodoro o con un ligero olor. Es estable en aire seco; en aire húmedo se hidroliza gradualmente a ácidos salicílico y acético. Soluble 1 en 300 de agua, 1 en 5 de alcohol, 1 en 17 en cloroformo y 1 en 10-15 de éter; bastante soluble en éter absoluto. Conservar en envases herméticos.
Efectos adversos y tratamiento
Similares a los AINE en general.
El efecto secundario más frecuente que se observa con dosis terapéuticas de AAS son trastornos gastrointestinales como náuseas, dispepsia y vómitos. Los síntomas gastrointestinales podrían minimizarse si se administra AAS junto con alimentos. Puede producirse irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hematemesis y melenas. Los antagonistas H2 de la histamina, los inhibidores de la bomba de protones y los análogos de la prostaglandina como el misoprostol pueden utilizarse en el tratamiento de la lesión de la mucosa inducida por el AAS (v. Úlcera péptica, ). En aproximadamente el 70% de los pacientes se produce una pequeña hemorragia, a menudo asintomática; en general no tiene trascendencia clínica, pero en algunos pacientes puede causar anemia ferropénica durante un tratamiento prolongado. Esta hemorragia oculta no resulta afectada por la administración de AAS junto con la comida, pero se puede reducir con el uso de comprimidos con recubrimiento entérico u otra clase de comprimidos de liberación modificada, antagonistas H2 o dosis elevadas de antiácidos. No suele producirse hemorragia digestiva alta.
Algunas personas, especialmente pacientes con asma, urticaria crónica o rinitis crónica, presentan una gran sensibilidad al AAS, lo que puede provocar numerosas reacciones, entre ellas urticaria y otras erupciones cutáneas, angioedema, rinitis, espasmo bronquial paroxístico grave e incluso mortal, y disnea. Las personas sensibles al AAS presentan a menudo sensibilidad cruzada con otros AINE.
El AAS incrementa el tiempo de sangría, disminuye la agregación plaquetaria, y, a dosis elevadas, puede causar hipoprotrombinemia. Ésta puede provocar otros trastornos sanguíneos, entre ellos trombocitopenia.
El AAS y otros salicilatos pueden ser hepatotóxicos, especialmente en pacientes con artritis juvenil idiopática u otras alteraciones del tejido conjuntivo. En niños, el uso del AAS se ha relacionado en algunos casos con el síndrome de Reye, lo que conlleva restricciones importantes en las indicaciones del tratamiento con AAS en niños.
El AAS administrado por vía rectal puede causar irritación local; se ha descrito estenosis anorrectal.
La intoxicación crónica leve por salicilatos, o salicilismo, ocurre, generalmente, sólo después del uso repetido de dosis elevadas. El salicilismo puede aparecer también tras un exceso de aplicaciones tópicas de salicilatos. Los síntomas consisten en mareos, acúfenos, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental, y remiten reduciendo la dosis. Los acúfenos pueden producirse a las concentraciones plasmáticas de 150 a 300 µg/ml que se requieren para la actividad antiinflamatoria óptima; los efectos adversos más graves se observan a concentraciones superiores a los 300 µg/ml. Los síntomas de la intoxicación grave o salicilismo agudo por sobredosis consisten en hiperventilación, fiebre, insomnio, cetosis, alcalosis respiratoria y acidosis metabólica. La depresión del SNC puede provocar coma; también puede causar síncope e insuficiencia respiratoria. En niños, la somnolencia y la acidosis metabólica son habituales; la hipoglucemia puede ser intensa.
En el tratamiento de sobredosis agudas de salicilatos por vía oral, se pueden administrar dosis repetidas de carbón activado por vía oral si se sospecha que el paciente ha ingerido más de 250 mg de salicilatos/kg de peso corporal. La administración de carbón activado no sólo evita la absorción de cualquier salicilato remanente en el estómago, sino que también ayuda a la eliminación de cualquiera que haya sido absorbido.
El cálculo de la concentración plasmática de salicilato debe realizarse en pacientes que han ingerido más de 120 mg de salicilatos/kg de peso, aunque la gravedad de la intoxicación no puede estimarse únicamente a partir de las concentraciones plasmáticas. La absorción del AAS puede retrasarse como consecuencia de un vaciado gástrico lento, la formación de agregados en el estómago o como resultado de la ingestión de preparados con cubierta entérica. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas deben medirse al menos 2 h después de la ingestión y repetir la medición 2 h más tarde. Los pacientes con sobredosis de preparados con recubrimiento entérico requieren la monitorización continua de las concentraciones plasmáticas.
El control de los fluidos y los electrolitos es esencial para corregir la acidosis, la hiperpirexia, la hipopotasemia y la deshidratación. Se administra bicarbonato sódico por vía intravenosa para aumentar la excreción de salicilatos por la orina si la concentración plasmática de ésta supera los 500 µg/ml (350 µg/ml en niños). La hemodiálisis o la hemoperfusión son también métodos eficaces de eliminación de salicilatos del plasma. El British National Formulary considera a la hemodiálisis como el método de elección en caso de intoxicación grave; esta técnica debería considerarse seriamente cuando la concentración plasmática de salicilatos es superior a 700 µg/ml. Los pacientes más vulnerables como los niños o los ancianos pueden requerir diálisis en un estadio más temprano.
Efectos sobre la cavidad oral
Una mujer de 26 años experimentó quemaduras por AAS (ulceración de la mucosa de los labios) después de la ingestión de polvos para la migraña que contenían AAS. La mujer había ingerido los polvos sin disolver en lugar de añadir el agua antes de su administración.
Efectos sobre el corazón
La intoxicación por salicilatos puede causar síncope, pero no hay informes detallados sobre estos casos. Dos pacientes que presentaban intoxicación por salicilatos presentaron asistolia tras la administración intravenosa de diazepam. Se sugirió que la depresión respiratoria inducida por el diazepam afecta al equilibrio acidobásico, por lo que la concentración de la fracción no ionizada de salicilatos que penetra por la membrana aumenta.
Efectos sobre el hígado
Las alteraciones hepáticas inducidas por el AAS suelen ser leves y se manifiestan como un aumento de leve a moderado en los valores de las aminotransferasas; sin embargo, existe riesgo de insuficiencia hepática grave. Una reseña informó sobre un incremento de los valores de aminotransferasas en 59 de 439 pacientes a los que se administró AAS; el incremento estaba probablemente relacionado con el AAS en 23 de 59 pacientes. La hepatotoxicidad parece tener relación con concentraciones séricas de salicilatos superiores a 150 µg/ml y con la enfermedad reumatoide activa. La lesión hepática inducida por el AAS suele ser reversible cuando se interrumpe la administración del fármaco.
Efectos sobre el oído
Determinados estudios indican que los acúfenos aparecen con concentraciones séricas de salicilatos por encima de 200 µg/ml. Sin embargo, parece existir una considerable variación entre individuos en la respuesta del oído a los salicilatos; los acúfenos pueden producirse a concentraciones menores, mientras que los pacientes con pérdida auditiva previa podrían no experimentar acúfenos a pesar de concentraciones séricas de salicilatos entre 311 y 677 µg/ml. Se ha demostrado que existe un incremento gradual en la intensidad de la ototoxicidad con el incremento de la dosis de salicilatos y de su concentración plasmática. Así, a una concentración media de 110 µg/ml de salicilatos totales en plasma, la pérdida de capacidad auditiva a cualquier frecuencia dada fue de 12 decibelios aproximadamente; este déficit puede ser importante en pacientes con lesión auditiva previa.
Efectos sobre la presión arterial
Efectos sobre los riñones
Aunque el abuso de formas farmacéuticas compuestas de analgésicos combinados que contienen AAS se ha relacionado con la aparición de nefropatía analgésica, la insuficiencia renal asociada con el uso terapéutico del AAS parece ser sólo relativamente excepcional. Numerosos estudios no han observado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes que toman AAS.
Efectos sobre la sangre
Además de sus efectos beneficiosos sobre las plaquetas, el AAS puede tener efectos secundarios indeseables sobre la sangre. Un indicio de su toxicidad aparece ya en un antiguo informe presentado al Committee on Safety of Medicines (CSM) del RU. Entre junio de 1964 y enero de 1973 se remitieron al CSM 787 informes sobre efectos adversos del AAS, 95 de los cuales alertaban sobre trastornos sanguíneos (17 mortales), entre ellos trombocitopenia (26; 2 mortales), anemia aplásica (13; 7 mortales) y agranulocitosis o pancitopenia (10; 2 mortales). El AAS también se ha asociado con anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Efectos sobre el tubo digestivo
Las pruebas clínicas y epidemiológicas sugieren que el AAS produce toxicidad digestiva relacionada con la dosis que algunas veces, aunque excepcionalmente, es mortal. Un metaanálisis sugiere que el riesgo de hemorragia digestiva no disminuye significativamente con el uso del AAS a dosis bajas (menos de 300 mg diarios). Aunque se ha sugerido que dosis reducidas de AAS pueden prevenir trastornos cardiovasculares sin riesgo de toxicidad digestiva, otros han informado de lesión gástrica incluso con 10 mg diarios. No parecen existir pruebas convincentes de que el riesgo de hemorragia digestiva grave asociada con una dosis de 75 mg se reduzca con el uso de formulaciones con recubrimiento entérico o de liberación modificada en lugar del AAS soluble, aunque determinados estudios informan de una reducción importante en el alcance de la lesión de la mucosa con el recubrimiento entérico. Todos los AINE conocidos tienen capacidad para causar lesiones en la mucosa gástrica, y estudios comparativos de trastornos en la mucosa gástrica causados por estos fármacos asocian de forma constante al AAS con las lesiones más graves. La afectación sobre la mucosa gástrica puede producirse incluso con la aplicación cutánea.
Hipersensibilidad
Las principales características clínicas de los pacientes con alergia al AAS consisten en ser de mediana edad, sexo femenino, tener asma o rinitis diagnosticadas, antecedente familiar o personal de atopia y antecedentes de pólipos nasales. La aparición de la sensibilidad al AAS en pacientes con asma y pólipos nasales se ha denominado en algunos informes como la tríada de la aspirina. A menudo se detectan otras alergias de forma concomitante entre ellas, la alergia a los colorantes de los alimentos como la tartracina y a otros fármacos, por ejemplo otros AINE. Se cree que la sensibilidad a los distintos AINE está estrechamente relacionada con su grado de inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Puede existir un umbral de dosis por debajo del cual no hay síntomas detectables y en los pacientes que toleran bien una dosis baja de AAS dosis mayores pueden desencadenar los síntomas. Algunos expertos emplean como prueba de provocación una dosis de 300 mg de AAS por vía oral para confirmar un diagnóstico de sensibilidad a los AINE, pero otros lo consideran una técnica peligrosa y utilizan la inhalación de acetilsalicilato de lisina que consideran una alternativa más segura y más previsible.
Desensibilización
La desensibilización se ha logrado utilizando diversos protocolos de provocación mediante AAS por vía oral. Se administran dosis progresivas de AAS por vía oral (empezando con 30 mg) hasta obtener una respuesta alérgica; el AAS se administra de nuevo a la dosis que causa la respuesta y se vuelven a administrar dosis crecientes hasta que finalmente se tolera una dosis de 650 mg. La interrupción de la administración continuada del AAS después de la sensibilización provoca la reaparición de la alergia.
Hipoglucemia
Una revisión de la bibliografía sobre hipoglucemia inducida por fármacos ha destacado el hecho de que la sobredosis con salicilatos puede producir hipoglucemia en niños. Aunque se ha reconocido que dosis terapéuticas de salicilatos en adultos pueden disminuir las concentraciones de glucosa en sangre en diabéticos y no diabéticos de forma similar, las opiniones sobre el significado clínico de este efecto son diversas. Se ha implicado a los salicilatos en algunos casos de hipoglucemia en adultos y algunos autores sugieren que los pacientes con insuficiencia renal o aquellos que recibieron dosis elevadas, como ocurre en el tratamiento de la artritis reumatoide, podrían ser vulnerables. Se ha descrito hipoglucemia en un paciente con insuficiencia renal tras una aplicación excesiva de una preparación tópica que contenía ácido salicílico.
Síndrome de Reye
El síndrome de Reye es un trastorno que se caracteriza por la presencia de encefalopatía aguda y degeneración grasa del hígado. Se observa casi exclusivamente en niños, aunque se han diagnosticado casos en pacientes mayores de 12 años. Numerosos factores pueden estar implicados en su etiología, aunque suele presentarse después de una infección vírica como la varicela o la gripe, y podría estar provocado por un desencadenante químico. Estudios extensos, así como informes sobre casos aislados, han descrito una asociación entre el síndrome de Reye y la ingestión previa de AAS. No se ha evaluado adecuadamente la posible incidencia sobre la enfermedad por parte de otros salicilatos. Aunque el papel del AAS y posiblemente de otros salicilatos en la patogenia del síndrome de Reye no se ha determinado aún, el uso de AAS y otros salicilatos acetilados como analgésicos o antipiréticos se considera, en general, contraindicado en niños menores de 12 años y, en algunos países, también en adolescentes. Algunos autores lo hacen extensible a los salicilatos no acetilados. La mayoría de los expertos opina que una de las pocas indicaciones aún aceptables del uso de salicilatos en niños sería la artritis juvenil idiopática. Un grupo de investigadores que reexaminó algunos de los estudios originales sugirió que podría existir también una relación entre el síndrome de Reye y el uso de antieméticos, fenotiazinas y otros antihistamínicos, pero sus conclusiones han sido cuestionadas.
Precauciones
Similares al resto de los AINE.
El AAS debe emplearse con cautela, o no emplearse, en pacientes propensos a la dispepsia o en los que se diagnostique una lesión de la mucosa gástrica. No debería administrarse a pacientes con hemofilia u otros trastornos hemorrágicos o a pacientes con gota, ya que dosis bajas incrementan la concentración de uratos.
El AAS debe emplearse con precaución en pacientes con asma y alergia. No debe administrarse a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al AAS u otros AINE, entre ellos los que han padecido ataques de asma, angioedema, urticaria o rinitis desencadenados por dichos fármacos.
Se requiere precaución cuando la función hepática o renal está alterada; el AAS debe evitarse en caso de insuficiencia hepática o renal graves. El AAS debe utilizarse con cautela en pacientes deshidratados y en pacientes hipertensos que no reciben tratamiento.
Dosis elevadas pueden precipitar una anemia hemolítica aguda en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El AAS podría interferir en el control de la insulina y el glucagón en diabéticos.
El uso del AAS en niños menores de 12 años está muy restringido debido al riesgo de síndrome de Reye.
Aunque en algunas pacientes embarazadas es posible utilizar dosis bajas, no deben administrarse dosis analgésicas de AAS en las últimas semanas del embarazo, ya que podría retrasar el inicio y prolongar el parto, así como provocar hemorragias maternas y neonatales. Dosis elevadas pueden causar el cierre del conducto arterial fetal antes del nacimiento y posiblemente hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido; los recién nacidos con ictericia pueden presentar querníctero. Las madres que amamantan a sus hijos no deberían tomar AAS.
Debe evitarse el uso prolongado de AAS en ancianos debido al riesgo de hemorragias digestivas.
El AAS debe interrumpirse varios días antes de las intervenciones quirúrgicas programadas.
El AAS y otros salicilatos interfieren en las pruebas de función tiroidea.
Intervenciones quirúrgicas
El AAS prolonga el tiempo de sangría, principalmente por inhibición de la agregación plaquetaria. Este efecto es irreversible y las nuevas plaquetas deben liberarse a la circulación antes que el tiempo de sangría pueda volver al valor normal. Por este motivo, el tratamiento con AAS debe interrumpirse varios días antes de la intervención quirúrgica. En algunas situaciones clínicas, se ha administrado AAS poco antes de la operación. Es el caso de la cirugía de derivación coronaria de urgencia después de un infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes han recibido AAS como parte del tratamiento inicial del infarto. La hemorragia perioperatoria, la necesidad de transfusiones y la tasa de reexploración quirúrgica pueden aumentar cuando se administra AAS. La administración de acetato de desmopresina podría reducir el riesgo de hemorragia perioperatoria.
El AAS se administra algunas veces durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo para prevenir la hipertensión inducida por éste. Algunos estudios demuestran que cuando se administra AAS a dosis de 325 mg diarios o menos no se observan efectos clínicamente significativos relativos a hemorragias ni en la madre ni en el recién nacido. Algunos autores sugirieron que el tratamiento con AAS podría incrementar el riesgo de formación de hematoma extradural, lo que desaconsejaría, por tanto, la anestesia epidural, pero un estudio posterior mostró que dosis bajas de AAS durante el embarazo no aumentaban el riesgo de complicaciones hemorrágicas durante la anestesia epidural.
Los pacientes a los que se administran dosis bajas de AAS, en los cuales se aplican torniquetes para el bloqueo nervioso u otros procesos, podrían tener mayor riesgo de presentar exantemas.
Se ha sugerido que en pacientes sometidos a cirugía dermatológica, el AAS debe dejar de administrarse antes de la intervención sólo en aquellos pacientes cuyo tiempo de sangría sea prolongado, mientras que los pacientes con un tiempo de sangría normal podrían continuar con el tratamiento.
Obstetricia
Se han evaluado los efectos adversos potenciales del AAS cuando se utiliza durante el embarazo. Los salicilatos atraviesan rápidamente la barrera placentaria y se han mostrado teratogénicos en animales. Aunque algunos estudios e informes aislados han implicado al AAS en la aparición de malformaciones congénitas, la mayoría de estudios extensos no han hallado ningún riesgo significativo o indicios de teratogenicidad. El análisis de los datos recogidos por el Slone Epidemiology Unit Birth Defects Study sugiere que el uso del AAS durante los primeros meses del embarazo, cuando el corazón del feto se está desarrollando, no está relacionado con un mayor riesgo de defectos cardíacos. Sin embargo, la capacidad del AAS de inhibir la agregación plaquetaria podría constituir un riesgo potencial. Se han descrito algunos casos de hemorragias en niños cuyas madres habían consumido AAS durante el embarazo y de complicaciones hemorrágicas relacionadas con los salicilatos en las madres. Sin embargo, no se observaron efectos adversos significativos, desde el punto de vista clínico, relativos a hemorragias en la madre o en el feto ni alteraciones en el flujo del conducto arterial en 6 estudios controlados en los que se evaluaba el efecto de las dosis bajas de AAS (menos de 325 mg diarios) en casos de hipertensión debida al embarazo. No es probable que el grado de inhibición de la ciclooxigenasa producido por el AAS sea suficiente para causar el cierre prematuro del conducto arterial o para afectar a los vasos sanguíneos pulmonares. Sin embargo, en algunos estudios realizados en pacientes con embarazos de alto riesgo, la posibilidad de desprendimiento prematuro de la placenta o muerte perinatal consiguiente aumentó con la administración de AAS a la madre.
Aunque el AAS tiene capacidad para inhibir las contracciones uterinas del parto, no es probable que dosis bajas o intermitentes de AAS inhiban la ciclooxigenasa el tiempo suficiente para prolongar el embarazo o el parto.
Interacciones
Similares al resto de los AINE.
Algunos de los efectos del AAS sobre el tubo digestivo aumentan con la ingestión de alcohol. El uso simultáneo de AAS y dipiridamol produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de salicilatos. La administración de fármacos como la metoclopramida en pacientes con cefalea migrañosa provoca una absorción precoz del AAS lo que incrementa las concentraciones plasmáticas máximas de salicilatos. El metoprolol podría incrementar la concentración plasmática máxima de salicilatos. Se ha observado intoxicación por salicilatos en pacientes bajo tratamiento con dosis elevadas de salicilatos e inhibidores de la anhidrasa carbónica. La concentración plasmática de salicilatos disminuye con el uso concomitante de corticosteroides. Esta interacción probablemente sea importante en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con dosis elevadas de salicilatos. Y a la inversa, podría producirse intoxicación por salicilatos si se suprimen los corticosteroides. También el riesgo de hemorragia digestiva y úlcera relacionados con el AAS es mayor cuando se administra con corticosteroides. Los antiácidos y los absorbentes pueden aumentar la excreción de AAS en orina alcalina. La administración de compuestos de oro con AAS puede exacerbar las lesiones hepáticas inducidas por el AAS. El AAS puede incrementar la actividad de los anticoagulantes cumarínicos, el fármaco hipoglucémico sulfonilurea, el zafirlukast, el metotrexato, la fenitoína y el valproato. El AAS disminuye los efectos de los uricosúricos como el probenecid y la sulfinpirazona. El uso concomitante de AAS y otros AINE debe evitarse debido al mayor riesgo de efectos adversos. El AAS disminuye la concentración plasmática de otros AINE, por ejemplo, el fenbufén, la indometacina y el piroxicam. El fabricante de mifepristona aconseja no administrar AAS o AINE durante 8 a 12 días después del uso de la mifepristona debido al riesgo teórico de que estos inhibidores de la prostaglandina sintetasa puedan alterar la eficacia de la mifepristona.
Antagonistas del calcio
Los efectos antiagregantes del AAS y los antagonistas del calcio pueden aumentar cuando se utilizan simultáneamente; hay informes aislados de trastornos de la hemostasia entre ellos un tiempo de sangría prolongado, aparición de hematomas y equimosis en pacientes que toman AAS y verapamilo de forma concomitante.
Antimicóticos
Las concentraciones plasmáticas de salicilatos en un niño de 8 años que recibió AAS para el tratamiento a largo plazo de una cardiopatía reumática se redujeron notablemente cuando inició el tratamiento con griseofulvina. Esto sugirió que la griseofulvina interfería en la absorción del AAS.
Farmacocinética
El AAS y otros salicilatos se absorben rápidamente en el tubo digestivo, pero la absorción tras la administración rectal es más irregular que después de la administración oral. El AAS y otros salicilatos también se absorben a través de la piel.
Tras la administración oral, el AAS no ionizado se absorbe en el estómago y en el intestino. Una parte de AAS se hidroliza a salicilato en la pared del intestino. Después de la absorción, el AAS se convierte rápidamente en salicilato, pero durante los 20 min posteriores a la administración oral, el AAS es la forma predominante de fármaco en el plasma. El AAS se une en un 80 a 90% a las proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente; su volumen de distribución es de 170 ml/kg de peso en adultos. Cuando las concentraciones plasmáticas de fármaco aumentan, los lugares de unión a las proteínas se saturan y el volumen de distribución aumenta. Tanto el AAS como el salicilato tienen actividad farmacológica; sólo el AAS tiene efecto antiagregante plaquetario. El salicilato está ampliamente unido a las proteínas plasmáticas y se distribuye rápidamente por todo el organismo. El salicilato se distribuye en la leche materna y atraviesa la barrera placentaria.
El salicilato se elimina principalmente por metabolismo hepático; entre los metabolitos se incluyen el ácido salicilúricoSalicilúrico, ácido, el glucurónido salicilfenólico, el glucurónido acilsalicílico, el ácido gentísicoGentísico, ácido y el ácido gentisúricoGentisúrico, ácido. La formación de los principales metabolitos, el ácido salicilúrico y el glucurónido salicilfenólico, se satura fácilmente y sigue la cinética de Michaelis-Menten; las otras vías metabólicas se convierten en procedimientos de primer orden. Como resultado, las concentraciones plasmáticas de salicilatos en estado estacionario aumentan de forma no proporcional a la dosis. Tras una dosis de 325 mg de AAS, la eliminación es un procedimiento de primer orden y la semivida plasmática del salicilato es aproximadamente de 2 a 3 h; a dosis elevadas de AAS, la semivida aumenta de 15 a 30 h. El salicilato también se excreta de forma inalterada por la orina; la cantidad excretada por esta vía aumenta con el incremento de la dosis y también en función del pH urinario; aproximadamente el 30% de una dosis se excretará si la orina es alcalina comparado con el 2% de la dosis si la orina es ácida. La excreción renal se realiza por filtración glomerular, secreción tubular renal activa y reabsorción tubular pasiva.
El salicilato se elimina por hemodiálisis.
Indicaciones y administración
El AAS es un AINE salicilado con numerosas propiedades en común con los restantes AINE. El AAS y otros salicilatos tienen propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas; actúan como inhibidores de la ciclooxigenasa, provocando la inhibición directa de la biosíntesis de las prostaglandinas y los tromboxanos a partir del ácido araquidónico. El AAS también inhibe la agregación plaquetaria; los salicilatos no acetilados, no.
El AAS se utiliza para el alivio del dolor leve o moderado como la cefalea, la dismenorrea, las mialgias y el dolor dental. También se ha utilizado en el tratamiento del dolor y la inflamación en trastornos reumáticos agudos y crónicos como la artritis reumatoide, la artritis juvenil idiopática, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante. En el tratamiento de cuadros febriles menores, como resfriados o gripe, el AAS es útil para reducir la temperatura y aliviar la cefalea, y los dolores musculares y articulares.
El AAS se utiliza también por su actividad antiagregante plaquetaria en el tratamiento inicial de los trastornos cardiovasculares como la angina de pecho y el infarto de miocardio, y para la prevención de episodios cardiovasculares en numerosas enfermedades o procesos en pacientes de riesgo.
El AAS se administra habitualmente por vía oral. La irritación gástrica puede reducirse si se toma después de las comidas. Se dispone de varias formas farmacéuticas, como comprimidos no recubiertos, comprimidos tamponados, comprimidos disgregables, comprimidos de cubierta entérica y comprimidos de liberación modificada. En algunos casos, el AAS se administra por vía rectal en forma de supositorios.
La dosis habitual de AAS como analgésico y antipirético es de 0,3 a 0,9 g cada 4 o 6 h según las necesidades clínicas, con un máximo de 4 g diarios. La dosis para los supositorios es de 0,6 a 0,9 g cada 4 h hasta un máximo de 3,6 g diarios.
Se requieren concentraciones plasmáticas de salicilatos de 150 a 300 µg/ml para una actividad antiinflamatoria óptima. Las dosis deben ajustarse individualmente para conseguir concentraciones óptimas. En general, las dosis de aproximadamente 4 a 8 g diarios en dosis fraccionadas se utilizan para trastornos reumáticos agudos como la artritis reumatoide o la osteoartritis. Dosis de hasta 5,4 g diarios en dosis fraccionadas podrían ser suficientes en procesos crónicos.
Las indicaciones para el tratamiento con AAS en niños son muy escasas debido al riesgo del síndrome de Reye, y se limitan a la artritis juvenil idiopática y la enfermedad de Still. Las dosis sugeridas para niños son de 80 a 100 mg/kg diarios fraccionadas en 5 o 6 dosis hasta un máximo de 130 mg/kg para exacerbaciones agudas si es necesario.
El acetilsalicilato sódico también se ha utilizado en el tratamiento del dolor y de la fiebre.
Cataratas
Se ha sugerido que algunos fármacos antiinflamatorios podrían tener efectos positivos frente a la formación de cataratas, pero las pruebas que apoyan o refutan la hipótesis de que el AAS tiene un efecto protector frente a la formación de cataratas no se consideran concluyentes. Un estudio realizado en EE.UU. sobre 22.000 hombres concluyó que dosis bajas de AAS (325 mg a días alternos) durante 5 años seguramente no tendrían un efecto significativo sobre la formación de cataratas, pero no podía descartarse una ligera disminución en el riesgo de extracción de las cataratas. En un estudio posterior llevado a cabo en el RU, el examen oftalmológico de aproximadamente 1.800 pacientes que recibieron de 300 a 1.200 mg de AAS diarios para el accidente isquémico transitorio no confirmó ningún efecto protector. Un nuevo análisis5 de los resultados del estudio original de EE.UU. identificó casos adicionales de extracción o formación de cataratas, aunque estos casos no afectaron a las conclusiones globales del estudio original. Sin embargo, cuando los pacientes estudiados fueron controlados durante 15 años, los datos observados sugirieron que el uso de dosis bajas de AAS podría, de hecho, incrementar el riesgo de desarrollo de cataratas. Se consideró que se necesitan estudios adicionales para establecer el papel a largo plazo del AAS en la prevención de las cataratas.
Cefalea
El AAS se utiliza a menudo en el tratamiento sintomático de varios tipos de cefalea como la migraña y la cefalea de tipo tensional. El AAS administrado al inicio de los síntomas puede tratar con éxito un ataque agudo de migraña. Sin embargo, la absorción podría ser menor de lo normal debido a la estasis gástrica que suele estar presente en la migraña. Por esta razón, se recomiendan las formas farmacéuticas dispersables y efervescentes y las especialidades compuestas que contienen fármacos como la metoclopramida, que alivia la estasis gástrica.
Dismenorrea
Los fármacos como el AAS y otros AINE que inhiben la producción de prostaglandinas a través de la inhibición de la ciclooxigenasa son fármacos eficaces en el tratamiento de la dismenorrea.
Dolor
El AAS y otros salicilatos se utilizan en el tratamiento del dolor leve o moderado.
Enfermedad de Kawasaki
El AAS se ha administrado en el tratamiento con inmunoglobulinas naturales en niños con enfermedad de Kawasaki debido a su actividad antiinflamatoria, antipirética y antiagregante.
La dosis óptima y la duración del tratamiento con AAS no se han establecido aún, pero la práctica habitual consiste en utilizar una pauta antiinflamatoria hasta que la fiebre haya cesado y convertirla entonces en un tratamiento antitrombogénico. La dosis inicial utilizada debe oscilar entre 30 y 120 mg/kg de peso diarios. Algunos médicos recomiendan la administración de AAS a una dosis de 80 a 100 mg/kg de peso diarios fraccionada en 4 tomas hasta que el paciente se encuentre afebril o durante los primeros 14 días tras el inicio de los síntomas. Una vez hayan desaparecido la fiebre y los síntomas de enfermedad inflamatoria, la dosis de AAS se reduce a 3-5 mg/kg diarios en forma de una única dosis buscando su efecto antiagregante. El AAS puede interrumpirse transcurridas de 6 a 8 semanas después del inicio de la enfermedad, pero normalmente se administra de forma continua durante al menos 1 año en caso de alteraciones coronarias y se continúa indefinidamente si persiste el aneurisma coronario.
Cabe resaltar que nunca se ha demostrado en un estudio prospectivo que el AAS reduzca la prevalencia de anomalías arteriales coronarias en niños con enfermedad de Kawasaki, y estudios recientes indican que la incidencia de tales anomalías tras el tratamiento son similares con pautas que utilizan dosis elevadas o bajas de AAS. En vista de los riesgos potenciales y la ausencia de beneficios cardíacos obvios de las dosis elevadas de AAS, algunos autores consideran que hay que discutir si procede el uso de dosis bajas, por ejemplo de 3 a 5 mg/kg diarios para prevenir la trombosis, con otros fármacos como el paracetamol o el ibuprofeno para el tratamiento de la fiebre o la artritis.
Fiebre
Los métodos para controlar la fiebre se basan en el uso de antipiréticos y/o métodos de enfriamiento físicos. El paracetamol, los salicilatos como el AAS y otros AINE son los antipiréticos más utilizados. Sin embargo, los salicilatos están generalmente contraindicados en el tratamiento de la fiebre en niños debido a la posible relación entre su uso y la aparición del síndrome de Reye.
Terapia antiagregante
La actividad antiagregante del AAS ha permitido su uso o investigación en numerosos trastornos. Se ha utilizado como parte del tratamiento inicial de la angina inestable y se ha administrado en el tratamiento precoz del infarto de miocardio; también es útil en el tratamiento inicial del accidente isquémico agudo. Es útil en la prevención secundaria de episodios cardiovasculares en pacientes con angina estable o inestable o en aquellos con infarto de miocardio actual o previo. De forma similar, el AAS reduce el riesgo de futuros episodios vasculares, entre ellos el accidente cerebrovascular, en pacientes que ya han presentado un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio y se ha utilizado en el tratamiento a largo plazo de la fibrilación auricular en la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con contraindicaciones a la warfarina o en ausencia de otros factores de riesgo. La utilidad del AAS en la prevención primaria del infarto de miocardio y del accidente cerebrovascular depende de la estimación exacta del riesgo de episodio coronario.
Aunque el AAS puede evitar la tromboembolia venosa posquirúrgica, se prefieren otros tratamientos. Sin embargo, se ha recomendado su empleo en la prevención de las complicaciones trombóticas relacionadas con procesos como la angioplastia y el injerto de derivación coronaria. El AAS suele administrarse de forma complementaria a pacientes con tromboembolia arterial periférica para evitar la propagación del coágulo y las complicaciones postoperatorias. Puede tener algún efecto en el retraso de la progresión de la enfermedad y en la prevención de los accidentes vasculares en pacientes con enfermedad arterial periférica, pero un análisis concluyó que no existen suficientes indicios que justifiquen su uso profiláctico en pacientes con claudicación intermitente pero sin factores de riesgo cardiovascular adicionales. De forma similar, la utilidad del AAS en la prevención primaria de episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus y que no presentan otros factores de riesgo cardiovascular está aún por determinar. La utilidad de añadir AAS a los anticoagulantes en la prevención de la tromboembolia en pacientes con válvulas cardíacas artificiales aún no se ha establecido de forma definitiva. Suele recomendarse como tratamiento complementario en pacientes con otros factores de riesgo. El AAS sólo podría ser de interés en pacientes con válvulas bioprotésicas que no requieren anticoagulantes.
El abanico de las actividades del AAS, entre ellas su actividad antiagregante, se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki. También se ha empleado en el tratamiento de los síntomas trombóticos relacionados con el síndrome antifosfolipídico, como ocurre en pacientes con lupus eritematoso sistémico y se ha recomendado para uso preventivo en pacientes embarazadas con anticuerpos antifosfolípidos con riesgo de pérdida del feto. El AAS también ha sido ensayado en la hipertensión provocada por el embarazo, para la prevención de la preeclampsia y el retraso de crecimiento intrauterino, pero parece que su uso podría estar justificado sólo en mujeres con riesgo elevado.
El AAS es un inhibidor de la ciclooxigenasa, cuya acción se debe a un proceso de acetilación irreversible. En las plaquetas, esta inhibición enzimática evita la síntesis de tromboxano A2, un compuesto vasoconstrictor, que provoca la agregación plaquetaria y tiene, por tanto, actividad trombogénica. En las paredes de los vasos sanguíneos la inhibición de la enzima evita la síntesis de prostaciclina, un vasodilatador con propiedades antiagregantes y, por tanto, con capacidad antitrombogénica. El AAS parece tener, pues, efectos biológicos paradójicos. La duración de estos efectos, sin embargo, podría ser algo diferente, siendo generalmente los efectos sobre el tejido vascular de menor duración que sobre las plaquetas (aunque según las especies animales estudiadas, el tipo de vasos sanguíneos empleados y las condiciones experimentales predominantes, los resultados pueden variar). La diferente duración de los efectos se explica por el hecho de que las células vasculares recuperan la capacidad de regenerar prostaciclina en unas pocas horas, pero las plaquetas no pueden resintetizar la ciclooxigenasa, por lo que no se produce nuevo tromboxano A2 hasta que la médula ósea libere más plaquetas después de 24 h; como la actividad plaquetaria en la médula ósea podría también resultar afectada por el AAS, generalmente se considera que no se necesita administrar AAS más que una vez al día para conseguir el efecto antiagregante. El efecto inhibitorio sobre el tromboxano es rápido y no se relaciona con las concentraciones séricas de AAS, lo que probablemente se debe a la inactivación de la ciclooxigenasa plaquetaria en la circulación presistémica. Puesto que el efecto no está relacionado con la biodisponibilidad sistémica, se están desarrollando preparados de liberación modificada y de administración por vía transdérmica que no alcanzan concentraciones sistémicas elevadas de AAS con objeto de reducir los efectos extraplaquetarios del AAS. La inhibición es acumulativa con la administración repetida y se estima que una dosis diaria de 20 a 50 mg dará como resultado una supresión prácticamente completa de la síntesis de tromboxano plaquetario al cabo de unos pocos días. Dosis elevadas pueden producir la supresión máxima casi de forma instantánea.
Varios estudios farmacológicos han intentado encontrar una dosis de AAS que inhiba la síntesis de tromboxano A2 plaquetario mientras reduce el efecto sobre la producción de prostaciclina, pero se ha observado que en pacientes con enfermedad vascular que acompaña o es causada por una disfunción endotelial, como en la aterosclerosis, podría no obtenerse una reducción selectiva de la producción de prostaciclina vascular a ninguna dosis antiagregante eficaz. Sin embargo, Hirsh y cols. han sugerido que la relevancia clínica de la inhibición de la síntesis de prostaciclina se ha exagerado. Datos experimentales indican que el AAS es trombogénico sólo a dosis extremadamente elevadas (200 mg/kg), que supera con mucho la dosis mínima requerida para inhibir la producción de prostaciclina. El AAS es también clínicamente eficaz como fármaco antitrombótico a dosis que inhiben la síntesis de prostaciclina. Estudios epidemiológicos respaldan estas observaciones. Dichos estudios se llevaron a cabo en dos grandes grupos de pacientes: el primer grupo formado por enfermos de artritis a los que se administró dosis elevadas de AAS, el segundo formado por pacientes con déficit congénito de ciclooxigenasa; ninguno de estos grupos experimentó episodios trombogénicos anormales.
En las series de metaanálisis dirigidas por el Antiplatelet Trialists’ Collaboration, se ensayaron principalmente dosis entre 75 y 325 mg; al parecer, cualquier dosis entre estos límites es igualmente eficaz en su efecto antiagregante; dosis mayores no fueron mejores y causaron mayor número de efectos adversos gastrointestinales. Queda por determinar si las dosis menores ofrecen la misma eficacia, con menor toxicidad gastrointestinal. Un análisis más reciente concluyó que una dosis de 75 mg diarios suele ser eficaz en la prevención secundaria de los episodios vasculares, aunque en pacientes con infarto de miocardio sospechado o probado, una dosis apropiada podría ser de 150 mg diarios durante el primer mes seguidos de 75 mg a partir de entonces. Puesto que dosis de aproximadamente 75 mg diarios requieren algunos días para ejercer un efecto antiagregante completo, el tratamiento debería iniciarse con una dosis de ataque de 150 a 300 mg si se desea la supresión inmediata, como en el tratamiento inicial del infarto agudo de miocardio y la angina inestable. El AAS debería masticarse o disolverse en agua; masticar un comprimido de AAS asegura que tenga lugar una cierta absorción bucal.
Trastornos mieloproliferativos
El AAS a dosis bajas puede emplearse para aliviar los síntomas de la eritromelalgia (dolor quemante y eritema de manos y pies) en pacientes con policitemia vera y trombocitemia primaria.
Trastornos reumáticos
El AAS se utilizó ampliamente en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero se ha sustituido por AINE mejor tolerados; sin embargo, la artritis juvenil crónica y la enfermedad de Still están entre el escaso número de indicaciones del AAS en niños.
Úlceras en las extremidades inferiores
Un estudio controlado con placebo de 4 meses de duración realizado en 20 pacientes sugirió que 300 mg de AAS diarios ayudaron a la curación de las úlceras venosas crónicas de la pierna; el mecanismo de acción no se conoce con exactitud. Sin embargo, se ha cuestionado la validez de los hallazgos.
